El cáncer de pulmón es el tercer tipo de tumor más diagnosticado en España tanto en hombre como en mujeres y es la primera causa de muerte por cáncer. Pese a estos datos, los avances en investigación han llevado al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas como la inmunoterapia o las terapias dirigidas que han permitido aumentar la tasa de supervivencia de este tipo de cáncer.

“La medicina de precisión nos permite identificar qué subgrupos de pacientes van a responder mejor a un tratamiento u a otro según su perfil molecular” explica la Dra. Enriqueta Felip, jefa del grupo de tumores torácicos del VHIO y jefa de sección del Servicio de Oncología del Hospital Universitari Vall d’Hebron. “Sin embargo, la adquisición de resistencias a los tratamientos hace necesario seguir investigando para tratar a los pacientes en los que progresa la enfermedad”

En ese sentido, la investigación avanza y la Dra. Enriqueta Felip ha liderado diversos estudios en cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) que se presentan estos días en el Congreso de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) que se celebra del 2 al 6 de junio en Chicago.

Nuevos biomarcadores de respuesta

Alteraciones en los genes EGFR y MET en células del cáncer de pulmón activan su función tumoral e impulsan su crecimiento a través de una mayor proliferación celular, invasión y metástasis. El ensayo clínico Chrysalis-2 es un estudio en fase I/Ib que evalúa la eficacia de la combinación de amivantamab más lazertinib en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado con mutaciones en EGFR y que ha progresado tras el tratamiento estándar.

“Hemos realizado un análisis prospectivo de los datos del estudio analizando tanto las características del tejido como el ADN tumoral circulante a través de técnicas de next generation sequencing para identificar biomarcadores que permitan determinar qué pacientes se beneficiarán más de esta combinación” explica la Dra. Felip. “Y hemos observado que los pacientes que presentan MET+ en el análisis de los tejidos son los que más se benefician”.

La tasa de respuesta objetiva de estos pacientes fue del 61% frente al 12% en los pacientes MET-, mientras que la supervivencia libre de progresión del tumor en pacientes MET+ no se alcanzó durante el estudio, es decir el tumor no volvió a crecer frente a los 4,1 meses en pacientes MET-. “Por tanto” concluye la Dra. Felip “esta combinación farmacológica podría suponer una opción terapéutica libre de quimioterapia para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado con mutaciones en EGFR que han progresado al tratamiento estándar y que son MET+”.

Resultados esperanzadores para pacientes con mutaciones en KRASG12C

En ASCO se han presentado los primeros resultados del estudio KontRASt-01 que evalúa la seguridad y eficacia de JDQ443, un nuevo fármaco oral inhibidor selectivo del oncogén KRASG12C. Las mutaciones en el gen KRASG12C ocurren en aproximadamente el 13% de los cánceres de pulmón de células no pequeñas y en un 4% de otros tumores sólidos.

El estudio KontRASt-01, aún en curso, incluye pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutación KRASG12 previamente tratados. “Los primeros resultados de este estudio son esperanzadores ya que JDQ443 ha demostrado una seguridad aceptable en todas las dosis testadas y una tasa de respuesta del 41,7%”

Resultados a largo plazo del estudio VISION

Entre el 3 y el 4% de los pacientes con cáncer de pulmón de célula no pequeña (CPNM) presentan una serie de mutaciones en el oncogén MET, activando su función como promotor tumoral en este tipo de cáncer. Estas mutaciones conocidas genéricamente como MET Exon 14 producen alteraciones que impulsan el crecimiento del tumor a través de una mayor proliferación celular, invasión y metástasis.

En ASCO también se han presentado los resultados a largo plazo del estudio VISION que llevó a la aprobación del fármaco oral tepotinib, un inhibidor de MET altamente selectivo en esta población de pacientes.

Se realizó el seguimiento de los 313 pacientes incluidos en el ensayo durante 32,6 meses, la tasa de respuesta objetiva fue del 51,4%, la media del tiempo de duración de la respuesta fue de 18 meses y la media de la supervivencia libre de progresión fue de 11,2 meses y la media de supervivencia global de 19,6 meses. No se observaron nuevos problemas de seguridad y se produjeron efectos adversos de grado 3 en el 34,8% de los pacientes. “En global” afirma la Dra. Felip “los resultados a largo plazo de VISION demuestran la actividad clínica robusta y duradera de tepotinib, particularmente en pacientes de primera línea de tratamiento, y un perfil de seguridad manejable, lo que define aún más su uso en la práctica clínica”.

Anticuerpos conjugados para todos

La Dra. Enriqueta Felip ha sido la ponente de la sesión educacional “Anticuerpos para todos; objetivos y toxicidad de los conjugados anticuerpo-fármaco en cáncer de pulmón” en las que se explicarán los avances y limitaciones de estos agentes terapéuticos.

“Los anticuerpos conjugados se dirigen selectivamente a las células cancerosas y entregar cargas útiles citotóxicas concentradas a través de un proceso mediado por anticuerpos, preservando efectivamente el tejido normal e infligiendo un mayor daño a los tumores” explica la Dra. Felip.

Además de los efectos citotóxicos directos, los mecanismos inmunitarios innatos y adaptativos adicionales pueden potenciar aún más los efectos anticancerígenos tanto a nivel regional como sistémico.

Los avances en los campos de la química, la farmacología y la inmunología han llevado al desarrollo de ADC que ahora demuestran una actividad clínicamente significativa en subgrupos de pacientes con cáncer de pulmón. En agosto de 2022, la FDA aprobó T-DXd 5,4 mg/kg para pacientes con NSCLC metastásico HER2m previamente tratado, lo que marca la primera aprobación de un ADC para el cáncer de pulmón. Esta aprobación acelerada se basó en los resultados de los ensayos DESTINY Lung01 y DESTINY-Lung02, que demostraron respuestas tumorales frecuentes y duraderas en NSCLC metastásico HER2m previamente tratado.

Actualmente se están investigando ADC dirigidos a objetivos adicionales, incluidos TROP-2, HER2, HER3, MET y CEACAM5, como monoterapia y en combinación con otros agentes. “A medida que comprendamos los matices de las interacciones ADC y tumorales, y refinemos el diseño y la química de los ADC, desarrollaremos estrategias para la selección de pacientes, así como para el manejo de la toxicidad y comprender los mecanismos de resistencia, es probable que los ADC se incorporen a las opciones de tratamiento para un amplio espectro de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas” concluye la Dra. Enriqueta Felip.

Referencias: Predictive biomarkers for treatment with amivantamab plus lazertinib among EGFR-mutated NSCLC in the post-osimertinib setting: Analysis of tissue IHC and ctDNA NGS.

Benjamin Besse, Christina S Baik, Melina Elpi Marmarelis, Joshua K. Sabari, Koichi Goto, Catherine A. Shu, Jong-Seok Lee, Sai-Hong Ignatius Ou, Byoung Chul Cho, Saiama Naheed Waqar, Aurélie Swalduz, Pascale Tomasini, Joshua Michael Bauml, Joshua C Curtin, Songbai Wang, Tim Jatkoe, Michael Gormley, Leonardo Trani, Roland Elmar Knoblauch, Enriqueta Felip.

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