Demuestran la importancia del eje hígado-cerebro en la enfermedad de Alzheimer

Tradicionalmente, la investigación en la enfermedad de Alzheimer se ha centrado exclusivamente en el estudio de las alteraciones cerebrales que presentan las personas que tienen esta demencia. Sin embargo, existe la hipótesis de que el estrés oxidativo y la inflamación, acentuados por el envejecimiento, pueden tener un papel importante en el desarrollo de la enfermedad. En este contexto, el hígado, que es el órgano encargado de la regulación del metabolismo y el soporte del sistema inmunitario, podría ser un órgano clave en su desarrollo y pronóstico.

Un equipo de investigación del Instituto de Neurociencias de la UAB liderado por la profesora Lydia Giménez-Llort, del Departamento de Psiquiatría y Medicina Legal de la UAB, en colaboración con el profesor Josep Reig-Vilallonga, del Departamento de Ciencias Morfológicas de la UAB, ha estudiado esta hipótesis comparando ratones modelo de enfermedad de Alzheimer y ratones control de la misma edad avanzada y sexo. Los hallazgos han revelado varios rasgos de disfunción hepática en los ratones enfermos, incluyendo hepatomegalia (hígado aumentado), la amiloidosis histopatológica (depósitos anormales de proteínas en los tejidos), estrés oxidativo e inflamación celular.

Recientemente, en otro estudio del grupo ya habían puesto en valor la implicación de los órganos periféricos en esta enfermedad y su importancia en los aspectos psicológicos de la patología. Este nuevo estudio demuestra que existen alteraciones en el eje hígado-cerebro que se relacionan con cambios de comportamiento, como el aumento de la neofobia (miedo a la novedad), y que existen disfunciones en el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HPA), que regula las respuestas al estrés.

«Vimos que los hígados de los ratones enfermos eran más grandes y, al examinarlos al microscopio, nos dimos cuenta de que mostraban patología hepática en forma de amiloidosis. Por eso decidimos profundizar en el estudio de las alteraciones que podrían estar produciéndose en el hígado y en la relación hígado-cerebro, poco estudiada hasta el momento», explica Juan Fraile, investigador del Instituto de Neurociencias y primer autor del artículo, con el que inicia su tesis doctoral.

«La evaluación histopatológica de las muestras de los ratones control también aportó nuevos datos sobre el proceso de envejecimiento. La esteatosis hepática fue el rasgo distintivo en los hígados de estos animales, y en el sexo masculino iba asociada a obesidad corporal», añade el profesor Josep Reig-Vilallonga.

Se conoce la implicación del hígado en la eliminación de la proteína b-amiloide, que se acumula en el cerebro de los pacientes de Alzheimer, así como la posible comunicación inflamatoria a través de factores proinflamatorios entre estos dos órganos. Esto es especialmente importante en edades avanzadas, cuando la barrera hematoencefálica se hace más permeable y permite que la periferia y el cerebro estén más estrechamente en contacto. En estos casos, el hígado, por su función limpiadora, se satura y aumenta su inflamación y estrés oxidativo, que hará que empeore la neuroinflamación y el estrés oxidativo en el sistema nervioso. Además de la edad, el equipo de investigación demuestra la influencia del sexo (masculino) y el aislamiento (sobre todo el forzado, no deseado) en la progresión de la hepatomegalia, el estrés oxidativo y la inflamación, y el consecuente empeoramiento de la prognosis de la enfermedad.

«Las alteraciones del eje hígado-cerebro y la disfunción hepática observadas en los animales enfermos de nuestro estudio abren nuevas vías para entender los aspectos sistémicos de esta enfermedad compleja y facilitan la identificación de posibles objetivos para próximas investigaciones, incluyendo la perspectiva de sexo-género y el impacto de la soledad», explica la profesora Giménez-Llort.

Los autores concluyen que la oxidación-inflamación hepática y la neofobia representan objetivos potenciales de la integración de sistemas en la investigación de la enfermedad de Alzheimer, unos objetivos que incluyen factores intrínsecos, como el genotipo y el sexo, y factores extrínsecos, como las condiciones sociales. El estudio marca un avance significativo en la comprensión de la enfermedad de Alzheimer y subraya la necesidad de ampliar el alcance de la investigación más allá del cerebro y de considerar la influencia de los órganos periféricos y factores sistémicos.

Artículo de referencia: Fraile-Ramos J, Garrit A, Reig-Vilallonga J, Giménez-Llort L. Hepatic Oxi-Inflammation and Neophobia as Potential Liver-Brain Axis Targets for Alzheimer's Disease and Aging, with Strong Sensitivity to Sex, Isolation, and Obesity. Cells 2023 May 30;12(11):1517. doi: 10.3390/cells12111517.