Investigadores del grupo FIOBI-HULP que lidera Nuria Vilaboa en el Hospital Universitario La Paz de Madrid / IDIPAZ han logrado desarrollar una nueva tecnología capaz de controlar de manera mínimamente invasiva el marco de expresión espacio-temporal de factores que contribuyen a la regeneración ósea. Los resultados de este trabajo, en el que ha participado también el grupo NFP-INA que lidera Jesús Santamaría en la Universidad de Zaragoza, han sido publicados recientemente en Biomaterials.
En concreto, los investigadores han utilizado células transgénicas, que se incorporan a los andamiajes, para regular la producción fisiológica de factores de crecimiento del hueso e inducir el proceso de osteoinducción.
Según explica Nuria Vilaboa “la terapia génica constituye una alternativa capaz de regular, a partir de células modificadas genéticamente, la producción fisiológica de factores de crecimiento.”
El perfil multipotente de las células troncales mesenquimales, así como otras características entre las que se incluyen su baja inmunogenicidad, su capacidad de inmunomodulación y su actividad reguladora autocrina/paracrina, caracterizan a estos tipos celulares como receptores idóneos de genes terapéuticos para ingeniería tisular ósea.
Los investigadores han desarrollado circuitos de expresión génica que mediante la combinación de un promotor termosensible y de un transactivador dependiente de ligando, ofrecen control tanto espacial como temporal sobre la actividad transgénica.
“Estos circuitos se activan mediante elevación de la temperatura intracelular y dependen de la presencia del ligando para mantener la expresión del gen de interés, posibilitando una exquisita regulación espacio-temporal de la expresión transgénica”, explica la investigadora.
inducción de BMPs como factores de crecimiento
La medicina regenerativa ósea persigue la generación de “intermediarios tisulares” que tras su implantación activen los mecanismos innatos de autoreparación del hueso. Para ello, combina células troncales con potencial osteoformador y materiales osteoconductores o andamiajes. Con el fin de mejorar la osteoinducción de los intermediarios tisulares, se han incorporado a los andamiajes factores de crecimiento como las proteínas morfogenéticas óseas (BMPs, “Bone morphogenetic proteins”) con elevado potencial osteogénico. En la mayoría de estas aplicaciones, los andamiajes liberan el factor bioactivo de forma pasiva, sin que sea posible ejercer control alguno sobre su cinética de liberación. Las proteínas recombinantes humanas BMP-2 y BMP-7 impregnadas en colágeno bovino han sido aprobado para su uso clínico, si bien este tipo de medicamentos presenta una relación coste/beneficio que dista de ser óptima. Debido a su corta vida media, se requieren altas dosis de la proteína recombinante para asegurar su bioactividad por lo que su difusión incontrolada a tejidos circundantes implica un alto riesgo de osificación heterotópica, entre otras complicaciones.
Gracias a la colaboración con el grupo del Instituto de Nanociencia de Aragón (INA) de la Universidad de Zaragoza, ha sido posible explorar el uso de nanopartículas plasmónicas de oro, capaces de absorber luz en la zona del espectro del infrarrojo cercano (NIR, “near-infrared”) y convertirla en calor. Así, el equipo de N. Vilaboa ha preparado intermediarios tisulares basados en hidrogeles de fibrina, en cuya composición se han incluido nanopartículas plasmónicas y en los que se han encapsulado células troncales modificadas genéticamente para expresar BMP-2 bajo el control de un circuito inducible por calor y dependiente de un agente dimerizador, rapamicina o análogos no inmunosupresores.
Los experimentos in vitro indicaron que, una vez administrado el ligando, la secreción de BMP-2 se induce en las células transgénicas tras la irradiación del intermediario tisular con un láser NIR, y que el factor de crecimiento es bioactivo. A continuación, se generó un defecto crítico en el cráneo de ratones inmunocompetentes, inyectándose en el defecto una mezcla conteniendo los componentes del intermediario tisular. La irradiación con un láser NIR de la zona implantada en animales tratados con el agente dimerizador indujo localmente la producción del factor transgénico BMP-2, lo que condujo a la mineralización del defecto y una reducción significativa del su tamaño.
Artículo de referencia
Sánchez-Casanova, S., Martin-Saavedra, F.M., Escudero-Duch, C., Falguera Uceda, M.I., Prieto, M., Arruebo, M., Acebo, P., Fabiilli, M.L., Franceschi, R.T., Vilaboa, N. Local delivery of bone morphogenetic protein-2 from near infrared-responsive hydrogels for bone tissue regeneration. Biomaterials 241:119909. https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2020.119909
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