TCF20 es una proteína que actúa como un factor de transcripción, regulando la expresión de otros genes. Hasta ahora, las mutaciones en el gen que codifica TCF20 se relacionaban con trastornos del espectro autista, discapacidad intelectual o retraso en el neurodesarrollo. “Sin embargo, hay evidencias de que TCF20 no solo participaría en procesos neuronales, sino que también controlaría genes asociados a la matriz extracelular”, explica Manuel Morales-Ruiz, jefe del grupo IDIBAPS Investigación traslacional en nuevas estrategias terapéuticas y diagnósticas en enfermedades hepáticas. “El colágeno y otras moléculas que conforman la matriz envuelven, sostienen y aportan rigidez a las células y tejidos del organismo. Por tanto, las alteraciones de TCF20 afectan a la expresión del colágeno y contribuyen a la fibrosis hepática”.
Con el objetivo de corroborar esta hipótesis, Morales-Ruiz y su equipo modificaron el genoma de ratones para eliminar el gen que codifica TCF20. De acuerdo con los resultados, publicados en la revista Liver International, en ausencia del factor de transcripción, los roedores mostraban alteraciones de la conducta, confirmando la relación de TCF20 con el comportamiento característico del autismo. Asimismo, los animales presentaban cambios en la regulación del metabolismo. En concreto, de la función mitocondrial. “Las mitocondrias son los orgánulos de las células encargados de producir energía y la deficiencia de TCF20, además de alterar su forma y distribución, también aumenta su consumo de oxígeno, y, por tanto, la producción de energía, contribuyendo a un incremento del estrés oxidativo celular”, explica el investigador.
Para los investigadores, el estudio muestra funciones desconocidas hasta ahora de TCF20, más allá de su implicación en trastornos neuronales. Asimismo, recomiendan analizar marcadores de fibrosis hepática de forma rutinaria en personas portadoras de variantes de TCF20, a fin de detectarla, incluso antes de la aparición de los primeros síntomas. Por último, esperan que estos hallazgos contribuyan a concienciar sobre esta condición poco frecuente y mejorar el seguimiento de estos pacientes, cuya atención sanitaria está limitada debido al poco conocimiento acerca de la función de TCF20.
El trabajo ha contado con la participación de investigadores del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd), el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERer), el Centro de Investigación Biomédica en Red Salud Mental (CIBERsam), el Centro de Biotecnología Animal y de Terapia Génica (UAT-CBATEG), el CIC bioGUNE, el Centro de Investigación Principe Felipe, el Consejo Superior de Investigaciones Científica (CSIC), el Hospital 12 de Octubre, el Hospital Universitario de Móstoles y la Universidad de Barcelona. Asimismo, ha recibido financiación del Ministerio de Ciencia e Innovación, la Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca (AGAUR), y de Investigación (AGAUR), el CIBERehd y el Instituto de Salud Carlos III.
Imagen: Imagen de mitocondrias obtenida por microscopia electrónica de transmisión, donde se aprecian las alteraciones en la forma y estructura debido a la ausencia de TCF20 (derecha).
Artículo de referencia: Córdoba-Jover B, Ribera J, Portolés I, Lecue E, Rodriguez-Vita J, Pérez-Sisqués L, Mannara F, Solsona-Vilarrasa E, García-Ruiz C, Fernández-Checa JC, Casals G, Rodríguez-Revenga L, Álvarez-Mora MI, Arteche-López A, Díaz de Bustamante A, Calvo R, Pujol A, Azkargorta M, Elortza F, Malagelada C, Pinyol R, Huguet-Pradell J, Melgar-Lesmes P, Jiménez W, Morales-Ruiz M. Tcf20 deficiency is associated with increased liver fibrogenesis and alterations in mitochondrial metabolism in mice and humans. Liver Int. 2023 Jun 14. doi: 10.1111/liv.15640. Epub ahead of print.