Un análisis de 13.000 tumores destaca dos genes como posibles nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento del cáncer. El equipo científico también identifican posibles nuevas dianas terapéuticas para la infertilidad masculina. Ambos hallazgos son el resultado del análisis evolutivo más completo hasta la fecha sobre las proteínas de modificación del ARN. El estudio se ha publicado hoy en la revista Genome Biology.

El ARN es una molécula fundamental de la vida que lleva a cabo la codificación, decodificación, regulación y expresión de los genes en el ADN. Las células, a menudo, modifican el código constituyente del ARN con un objetivo específico como, por ejemplo, etiquetar una molécula para su degradación o marcarla para que el sistema inmunitario la reconozca y no la destruya.

La modificación de una molécula de ARN puede alterar el destino de un ser vivo, incluidos su desarrollo, sexo o ritmo circadiano. Unas cien enfermedades humanas están vinculadas a defectos en el proceso de modificación del ARN.

Las proteínas de modificación del ARN (RNA modifying proteins, o RMP por sus siglas en inglés) facilitan este proceso, agregando o eliminando grupos químicos a la secuencia, y alterando el código original copiado del ADN. Avances tecnológicos han permitido estudiar cómo y dónde se edita y modifica el ARN, haciendo surgir un nuevo campo de estudio denominado ‘epitranscriptómica’.

En este estudio, un equipo científico del Centro de Regulación Genómica (CRG), en Barcelona, ha llevado a cabo el análisis evolutivo más completo de las RMP humanas hasta la fecha, estudiando cómo se comportan en 32 tejidos, 10 especies y 13.358 muestras de tumores humanos. Concluyen que la expresión de RMP varía enormemente entre los diferentes tipos de tejidos, tipos de cáncer y estadios del cáncer.

Los genes que codifican RMP se sobre-expresan de manera especial en el tejido testicular. La mayoría de estos genes se expresa en las primeras etapas de la formación del esperma, pero algunos lo hacen en etapas más avanzadas, como las proteínas ADAD1 o NSUN7. Se sabe que la disminución de los niveles de estas proteínas causa infertilidad y, por lo tanto, podrían usarse como futuras dianas terapéuticas para tratar la infertilidad masculina.

Dos RMP se sobre-expresan en el epidídimo, el tejido que conecta los testículos y el conducto eyaculatorio. Uno de ellos es TRDMT1, el cual juega un papel importante en la transmisión de información epigenética paternal entre generaciones. Según el equipo investigador, el hallazgo ofrece nuevas pistas sobre cómo las RMP pueden transmitir información ambiental como el estrés o la dieta a del esperma.

El estudio también analizó el papel de las RMP en el cáncer. El equipo analizó la expresión génica de RMP en 13.358 muestras de 28 tipos diferentes de tumores humanos.

El 27% de todos los RMP humanos conocidos estaban desregulados en los cánceres estudiados, mucho más de lo esperado. HENMT1 y LAGE3 fueron los dos genes más sobre-expresados con mayor frecuencia en una amplia variedad de tipos de cáncer. Su expresión era alta en tumores en diversos estadios de progresión, particularmente en las etapas III y IV, y podrían ser dianas terapéuticas prometedoras para el desarrollo de nuevas terapias antitumorales.

Según Eva Novoa, investigadora del Centro de Regulación Genómica y autora principal del estudio, ya existen fármacos que usan la maquinaria de modificación de ARN para tratar tumores, como el uso preliminar de inhibidores de FTO para tratar glioblastomas. Estos fármacos han recibido una gran cantidad de atención en los últimos años debido a la abundancia y facilidad de detección de las modificaciones de ARN a las que están dirigidos.

“Nuestro estudio identifica qué RMP podrían convertirse en fármacos prometedores para tratar algunos tipos de cáncer. Esperamos que nuestro trabajo inspire nuevas líneas de investigación en terapias antitumorales”, dice Eva Novoa. “Ya tenemos medicamentos importantes como los inhibidores de FTO que utiliza las maquinaria de modificación de ARN para tratar el cáncer. Es emocionante señalar otras vías que podrían convertirse en futuras dianas terapéuticas".

"Los siguientes pasos para nosotros consisten en estudiar el papel de la modificación del ARN en la transmisión de trastornos metabólicos inducidos por la dieta de una generación a la siguiente", concluye Eva. "Queremos comprender cómo la información ambiental se convierte en información molecular en el ARN del esperma, y cómo se transmite de generación en generación. Esta es la próxima y fascinante pregunta sin respuesta".

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