La leucemia mieloide aguda (LMA) no solo infiltra los pulmones: también transforma su tejido para crear un entorno inflamatorio que favorece la expansión de las células tumorales y deteriora la función respiratoria. Asà lo demuestra un estudio publicado en Nature Immunology, codirigido por el Dr. Manel Esteller, profesor de investigación ICREA y jefe del Grupo de Epigenética del Cáncer del Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau), además de catedrático de Genética de la Universidad de Barcelona, y por el Dr. Iannis Aifantis, de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York (NYU Grossman School of Medicine).
Mediante transcriptómica espacial y de célula única, modelos experimentales animales, muestras humanas y datos clÃnicos, los investigadores observaron que las células leucémicas se concentraban en las regiones alveolares y vasculares, alteraban la integridad de los capilares y modificaban tanto las células estructurales como la respuesta inmunitaria del pulmón. El trabajo identificó, además, la galectina-9 y el eje IL-33/IL1RL1 como posibles dianas para reducir esta grave complicación de la enfermedad.
La LMA es una leucemia agresiva caracterizada por la acumulación de células inmaduras de la lÃnea mieloide en la médula ósea. Aunque los avances en el conocimiento de su biologÃa y el desarrollo de tratamientos dirigidos han mejorado la supervivencia, las complicaciones graves durante las primeras fases de la enfermedad siguen siendo frecuentes. Entre ellas se encuentra la insuficiencia respiratoria provocada por la infiltración de células leucémicas en el pulmón, un fenómeno cuya biologÃa seguÃa siendo poco conocida.
«Nos planteamos un estudio amplio porque se trataba de una cuestión compleja, que requerÃa combinar investigación básica y una posible traslación clÃnica. Utilizamos tecnologÃas de nueva generación para estudiar las células de forma individual, analizar su localización dentro del tejido pulmonar y llevar a cabo experimentos funcionales tanto en modelos animales como en muestras humanas», explica el Dr. Esteller.
La leucemia altera la barrera pulmonar y el intercambio gaseoso
Los investigadores observaron en diferentes modelos animales de LMA que las células leucémicas llegaban al pulmón a través de la circulación sanguÃnea y se concentraban especialmente en las regiones alveolares y perivasculares, próximas a los capilares y a las células epiteliales responsables del intercambio de gases entre el aire y la sangre. Desde estas zonas podÃan atravesar la pared vascular y penetrar en el estroma pulmonar.
«Lo primero que vimos es que, cuando las células de la leucemia llegan al pulmón, modifican la función de los distintos tipos celulares del órgano. No se limitan a invadir el tejido, sino que crean un nicho, es decir, un entorno que favorece su permanencia y expansión», señala el Dr. Esteller.
Este entorno favorable se caracterizó por una profunda remodelación de la arquitectura pulmonar. Los pulmones de los animales afectados presentaban una mayor permeabilidad vascular, una disminución de las células endoteliales y una reducción de poblaciones esenciales para el intercambio gaseoso, como los aerocitos capilares y las células epiteliales alveolares de tipo 1.
Al mismo tiempo, aumentaron los fibroblastos y los miofibroblastos, células relacionadas con la reparación tisular y la fibrosis. Los análisis también detectaron un mayor depósito de colágeno, lo que indica que la infiltración leucémica puede inducir una remodelación fibrótica del pulmón y reducir progresivamente su capacidad funcional.
Los experimentos funcionales realizados en animales confirmaron que estos cambios tenÃan consecuencias respiratorias. Los ejemplares con infiltración pulmonar mostraron un aumento del volumen de aire movilizado en cada respiración, compatible con una respuesta compensatoria frente al deterioro de la función pulmonar. Además, la pérdida de integridad vascular aumentaba a medida que crecÃa la carga leucémica en el tejido.
Una respuesta inflamatoria que afecta a todo el pulmón
Otro de los principales resultados del estudio fue la identificación de una respuesta inflamatoria extensa en el pulmón infiltrado. Esta respuesta afectaba a las células de los vasos sanguÃneos, del tejido pulmonar y del sistema inmunitario, y activaba mecanismos relacionados con la inflamación, la falta de oxÃgeno y el daño celular, entre ellos vÃas mediadas por IL-6, TNF e interferones.
Esta activación también se reflejó en el aumento de numerosas citocinas y quimiocinas inflamatorias en el plasma y en el lÃquido broncoalveolar de los animales. El patrón se reprodujo en diferentes modelos murinos de LMA con alteraciones genéticas distintas, lo que indica que no se trata de un fenómeno restringido a un subtipo concreto de la enfermedad.
La transcriptómica espacial mostró que la inflamación no se concentraba únicamente alrededor de las células tumorales, sino que se extendÃa ampliamente por el tejido pulmonar. Algunas de las señales inflamatorias más intensas se observaron en el endotelio, precisamente una de las poblaciones celulares más próximas a las células leucémicas.
«Las células tumorales establecen una red de interacciones con las células que las rodean. Esta comunicación modifica tanto la estructura del pulmón como la respuesta inmunitaria local y contribuye a amplificar la inflamación», explica el Dr. Esteller.
Esta alteración de la respuesta inmunitaria se tradujo en una profunda transformación de las poblaciones celulares presentes en el pulmón. Aumentaron varias de las que participan en la inflamación: los neutrófilos activados, que actúan como una primera lÃnea de defensa; los macrófagos intersticiales, que vigilan el tejido pulmonar y eliminan restos celulares; y los monocitos no clásicos, células inmunitarias que contribuyen a regular la inflamación. Al mismo tiempo, disminuyeron los linfocitos T y B, fundamentales para reconocer y combatir las células tumorales. El resultado fue un entorno pulmonar más inflamatorio y menos eficaz para controlar la leucemia.
Este patrón se asemejaba más al descrito en la COVID-19 que al observado en el cáncer de pulmón. Tanto en la LMA como en la COVID-19 aumentan los monocitos, mientras que disminuyen los linfocitos T y B y las células NK, que ayudan a identificar y eliminar células anómalas. En el cáncer de pulmón, en cambio, la activación inflamatoria es más limitada y se concentra principalmente en células de la primera lÃnea de defensa inmunitaria, como neutrófilos, monocitos, macrófagos y células dendrÃticas, en lugar de extenderse ampliamente por el conjunto del sistema inmunitario. La LMA presentaba, además, caracterÃsticas propias en los modelos analizados, como el aumento de los monocitos no clásicos y una activación especialmente extensa de la vÃa IL-6/JAK/STAT3, uno de los mecanismos que contribuyen a amplificar y mantener la inflamación.
Galectina-9 e IL-33, dos mediadores de la infiltración pulmonar
El análisis de las interacciones entre las células permitió identificar diferentes moléculas implicadas en la comunicación entre la LMA y el tejido pulmonar. Los investigadores se centraron especialmente en la galectina-9 y en el eje formado por la citocina IL-33 y su receptor IL1RL1, también conocido como ST2. Ambas vÃas parecÃan contribuir a que las células leucémicas aprovecharan las señales generadas en el pulmón inflamado para mantenerse y expandirse en este órgano.
«La galectina-9 actúa como una de las herramientas que utiliza la leucemia para relacionarse con el entorno pulmonar y favorecer unas condiciones que le permiten mantenerse y expandirse», explica el Dr. Esteller. AsÃ, los análisis mostraron que esta proteÃna se expresaba de forma elevada en las células leucémicas y participaba en su comunicación con diferentes componentes del microambiente pulmonar. Además, en bases de datos de pacientes, una elevada expresión del gen LGALS9 se asociaba con una mayor actividad inflamatoria, afectación extramedular, un mayor porcentaje de blastos en sangre periférica y peores resultados de supervivencia.
Cuando los investigadores bloquearon la galectina-9 mediante un anticuerpo monoclonal en modelos animales, observaron una reducción significativa de la infiltración leucémica en los pulmones, asà como una disminución de la inflamación y la fibrosis. El tratamiento también aumentó la presencia de células B, células NK y linfocitos T, redujo la proporción de células T agotadas y, en un segundo modelo animal con alteraciones genéticas diferentes, disminuyó además la carga leucémica en la médula ósea y prolongó la supervivencia.
Los investigadores también estudiaron el eje IL-33/IL1RL1. La IL-33 es producida principalmente por células estructurales del pulmón, especialmente por las células epiteliales alveolares de tipo 2, mientras que su receptor se encuentra en las células leucémicas. Esta interacción podrÃa permitir que la leucemia respondiera a las señales de daño generadas en el tejido pulmonar. El bloqueo del receptor de IL-33 redujo igualmente la carga leucémica en los pulmones de los animales, disminuyó la fibrosis y modificó la actividad de las células tumorales: se redujo la expresión de genes inflamatorios y aumentó la de programas relacionados con el estrés celular y la apoptosis.
«Nuestros estudios preclÃnicos en animales demuestran que interferir en estas vÃas puede alterar el nicho que favorece la leucemia y reducir su capacidad para infiltrar el pulmón», destaca el Dr. Esteller. «Los resultados proporcionan una base cientÃfica para seguir explorando estas estrategias en estudios clÃnicos». No obstante, estos resultados terapéuticos se obtuvieron en modelos animales y será necesario evaluar la seguridad y la eficacia de estas intervenciones en estudios diseñados especÃficamente en pacientes.
Mejora rápida de la oxigenación con prednisona
El trabajo también evaluó la prednisona, un glucocorticoide que reduce la inflamación y que ya se utiliza, a partir de la experiencia clÃnica, en algunos pacientes con LMA e insuficiencia respiratoria atribuida a infiltración pulmonar. Sin embargo, hasta ahora existÃan pocas evidencias especÃficas sobre su utilidad en esta complicación. En los modelos animales, el tratamiento redujo significativamente la presencia de células leucémicas en los pulmones y disminuyó su acumulación tanto en los capilares alveolares como en el tejido situado entre las estructuras pulmonares.
Los investigadores también analizaron retrospectivamente la evolución de ocho pacientes con LMA recién diagnosticada que presentaban insuficiencia respiratoria y sospecha de infiltración pulmonar, sin sÃntomas ni imágenes compatibles con una infección. Tras recibir prednisona, todos experimentaron una mejorÃa respiratoria y redujeron significativamente sus necesidades de oxÃgeno en menos de doce horas. A las 24 horas, la disminución mediana del oxÃgeno suplementario requerido fue del 75 % respecto a la situación inicial.
Estos resultados respaldan la hipótesis de que la inflamación contribuye directamente al deterioro respiratorio y que controlarla puede producir una mejorÃa rápida en pacientes cuidadosamente seleccionados. No obstante, se trata de una serie retrospectiva, pequeña y sin grupo de control, por lo que serán necesarios estudios prospectivos para confirmar su beneficio y definir con precisión en qué casos deberÃa utilizarse este tratamiento. También es esencial diferenciar la infiltración leucémica de las infecciones pulmonares, frecuentes en las personas con LMA, ya que los glucocorticoides pueden resultar perjudiciales cuando existe una infección no controlada.
Un nuevo enfoque sobre las complicaciones extramedulares de la LMA
Hasta ahora, la mayor parte de la investigación sobre el microambiente de la LMA se habÃa centrado en la médula ósea. Este estudio demuestra que la leucemia también es capaz de remodelar activamente los tejidos que infiltra fuera de la médula ósea.
Los resultados muestran que el pulmón no funciona como un receptor pasivo de las células tumorales. La alteración del endotelio, la fibrosis, la pérdida de células esenciales para el intercambio gaseoso, la inflamación generalizada y la reorganización del sistema inmunitario contribuyen conjuntamente a crear un entorno favorable para la enfermedad.
El trabajo abre asà nuevas posibilidades terapéuticas dirigidas no solo contra las células leucémicas, sino también contra las interacciones que establecen con los órganos infiltrados. Además de la galectina-9 y la IL-33, el mapa molecular generado identificó otras vÃas potencialmente modulables, entre ellas IL-1, TGF-β, CXCL2, CD44 y diferentes integrinas.
«La infiltración pulmonar es el resultado de una relación compleja entre las células leucémicas y las células del tejido. Comprender esta comunicación permite identificar puntos vulnerables y plantea la posibilidad de actuar sobre el microambiente para limitar una complicación especialmente grave de la enfermedad», concluye el Dr. Esteller.
ArtÃculo de referencia: Paraskevopoulou V, Lin Z, Casado-Pelaez M, Grases D, AlSantli W, Balandran-Juarez JC, Zhou F, Rashidfarrokhi A, Cross M, Yeung ST, Ntatsoulis K, Patel T, Chen X, Nicolet D, Escobosa M, Porta E, Trowbridge JJ, Khanna KM, Papagiannakopoulos T, Moreira A, Kanagal-Shamanna R, Loghavi S, Tsirigos A, Eisfeld AK, Esteller M, Aifantis I. Inflammatory immune modulators of AML lung infiltration and respiratory failure. Nature Immunology. DOI: 10.1038/s41590-026-02582-8, 2026.
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