• En la mayoría de los tumores del estroma gastrointestinal o GIST existe una mutación oncogénica en un receptor tirosina quinasa, que puede ser en el gen KIT o en PDGFRA, por lo que se han desarrollado inhibidores que han revolucionado su tratamiento.
  • A pesar de un buen funcionamiento inicial, muchos tumores acaban desarrollando una resistencia a estos fármacos inhibidores.
  • Un estudio dirigido por el Dr. César Serrano, que ha analizado modelos in vitro e in vivo clínicamente representativos y muestras de pacientes con GIST, ha descubierto que la proteína FBXO32 está involucrada en la resistencia.
  • El trabajo ha sido publicado recientemente en la revista.

Los tumores del estroma gastrointestinal o GIST son un tipo de sarcoma infrecuente. En los últimos años su tratamiento se ha visto revolucionado con el desarrollo de fármacos inhibidores de KIT y PDGFRA, dos genes que se encuentran alterados en cerca del 85% de estos tumores. Pese a su buen funcionamiento inicial, muchos de estos tumores acaban generando resistencia a estos tratamientos. Un trabajo liderado por el Dr. César Serrano, jefe del Grupo de Investigación Traslacional del Sarcoma del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), que acaba de ser publicado en la revista Oncogene, ha profundizado en las posibles causas de estas resistencias.

“Algunas de las células tumorales son capaces de sobrevivir a los tratamientos con inhibidores gracias a algunas adaptaciones. Su supervivencia está en el origen de las resistencias que luego se generan y hemos querido investigar cuáles son estos mecanismos involucrados en la adaptación terapéutica de los tumores”, explica el Dr. César Serrano, que para hacerlo ha trabajado tanto con modelos in vitro como in vivo clínicamente representativos, así como con muestras de pacientes con GIST.

FBXO32, una proteína relacionada con la atrofia muscular

A través de screenings farmacológicos y de estudios de secuenciación masiva, el equipo que dirige el Dr. César Serrano estudió múltiples genes relacionados con la vía de KIT, la principal molécula implicada en los tumores GIST. De entre todas las que se identificaron, una llamó especialmente la atención del equipo: FBXO32 o atrogina-1. “Esta proteína se sabe que es el principal causante de la atrofia muscular cuando se halla sobreexpresada. Al tener en cuenta que los GIST tienen un origen muscular, pensamos que podía haber una conexión y decidimos profundizar más en esta dirección”, explica el Dr. César Serrano.

Aunque la atrogina-1 es una proteína bien conocida en relación con la atrofia muscular, en el contexto del cáncer no ha sido muy investigada. El trabajo llevado a cabo en el laboratorio con los diferentes modelos ha permitido ver como, al inhibirse el gen KIT, se produce un aumento significativo de la atrogina-1. “Esta sobreexpresión es un mecanismo de supervivencia específico de las células GIST, que permitió la adaptación a la inhibición dirigida a KIT mediante la evasión de la apoptosis o muerte celular a través de la inactividad celular”, añade el Dr. César Serrano. En conjunto, todos los estudios llevados a cabo en este trabajo han conllevado la identificación de la atrogina-1 como factor indispensable para la adaptación a los tratamientos en GIST, su regulación y su función biológica.

En la actualidad no existe ningún fármaco diseñado específicamente para la inhibición de la atrogina-1. Sin embargo, sí que existen tratamientos que permiten lograrlo al actuar sobre el nivel de regulación inmediatamente superior, la vía de señalización de las ubiquitinas, que a su vez se enmarca en el sistema del proteosoma. De este modo se llevaron a cabo estudios in vitro e in vivo para demostrar la eficacia de la combinación de imatinib –el tratamiento habitual de los GIST– con TAK-243, el único inhibidor específico de ubiquitinas. “Comprobamos que, al combinar ambos fármacos, se lograba evitar la adaptación al tratamiento que mediaba la atrogina-1, incrementando la muerte de las células tumorales de una manera muy significativa, lo que indica que esta podría ser una vía importante para maximizar el efecto de los fármacos actuales”, concluye el Dr. Serrano.

Referencia:

Alfonso García-Valverde, Jordi Rosell, Sergi Sayols, David Gómez-Peregrina, Daniel F. Pilco-Janeta, Iván Olivares-Rivas, Enrique de Álava, Joan Maurel, Jordi Rubió-Casadevall, Anna Esteve, Marta Gut, Claudia Valverde, Jordi Barretina, Joan Carles, George D. Demetri, Jonathan A. Fletcher, Joaquín Arribas & César Serrano. “E3 ubiquitin ligase Atrogin-1 mediates adaptive resistance to KIT-targeted inhibition in gastrointestinal stromal tumor”. Oncogene (2021). https://doi.org/10.1038/s41388-021-02049-0

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