Un equipo internacional liderado por la Dra. Silvia Martín Puig, investigadora del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) en el Instituto de Investigaciones Biomédicas Sols-Morreale (IIBM-CSIC-UAM), en colaboración con investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), ha identificado un nuevo mecanismo implicado en el desarrollo de las complicaciones cardiovasculares más graves asociadas a la enfermedad de Kawasaki, que afecta sobre todo a niños menores de cinco años. Los resultados, publicados en la revista Circulation, ofrecen perspectivas para desarrollar estrategias dirigidas a prevenir el daño coronario que puede provocar esta enfermedad rara.
Este trabajo demuestra que la activación mantenida de la respuesta celular a la falta de oxígeno desencadena alteraciones vasculares e inflamatorias que reproducen muchas de las lesiones coronarias observadas en los casos más severos de la enfermedad de Kawasaki. Esta respuesta biológica está regulada por proteínas conocidas como factores inducibles por hipoxia (HIF), responsables de coordinar la adaptación de las células cuando disminuye la disponibilidad de oxígeno. Se trata de un mecanismo esencial para procesos como la formación de nuevos vasos sanguíneos, la reparación de tejidos o la adaptación del sistema cardiovascular ante situaciones de daño.
Modelo experimental
Para estudiar el origen de estas lesiones, los investigadores desarrollaron un modelo experimental en ratón en el que la vía de respuesta a la falta de oxígeno permanece activada en células implicadas en la formación y mantenimiento de las arterias coronarias. Los animales desarrollaron alteraciones cardiovasculares muy similares a las observadas en los casos más graves de la enfermedad de Kawasaki, como dilatación de las arterias coronarias, inflamación vascular, trombosis, calcificación y daño del tejido cardíaco. Además, los análisis moleculares revelaron cambios en la expresión de genes relacionados con inflamación, coagulación y otros procesos estrechamente asociados a la progresión del daño vascular.
En modelos experimentales previos, las alteraciones afectaban principalmente a grandes vasos como la aorta, la arteria principal que distribuye la sangre a todo el organismo, sin reproducir de forma específica el daño coronario. Este nuevo modelo, en cambio, sí reproduce de forma precisa esas lesiones en las arterias coronarias, que irrigan el propio corazón y que aparecen notablemente afectadas en los casos más complicados de la enfermedad de Kawasaki.
Uno de los hallazgos más relevantes del estudio fue demostrar que la inactivación en el modelo experimental de uno de factores inducibles por hipoxia (HIF2) revierte las alteraciones cardiovasculares observadas y normaliza los cambios moleculares asociados a la enfermedad. Este resultado permitió identificar a HIF2 como un regulador clave del daño coronario.
Además, el análisis de tejido cardíaco procedente de pacientes con enfermedad de Kawasaki mostró la presencia de HIF2 tanto en las lesiones coronarias como en las células inflamatorias que las rodean. Estos resultados refuerzan la relevancia clínica de los hallazgos y sitúan a HIF2 como una posible diana terapéutica para prevenir las complicaciones cardiovasculares más graves de la enfermedad.
La enfermedad de Kawasaki
La enfermedad de Kawasaki afecta a los vasos sanguíneos, se presenta principalmente en niños menores de cinco años y constituye una de las principales causas de enfermedad cardiaca adquirida en la infancia en los países desarrollados. Aunque su incidencia es baja a nivel global, es más frecuente en Japón, donde afecta a unos 90 de cada 100.000 niños. En sus formas más graves puede provocar dilatación de las arterias coronarias, aneurismas, trombosis y otras complicaciones que pueden producir secuelas cardiovasculares permanentes y aumentar el riesgo de problemas cardíacos en la adolescencia y la edad adulta, si no se trata a tiempo.
Aunque las estrategias terapéuticas actuales, como las inmunoglobulinas intravenosas, los corticoides o los agentes biológicos utilizados en casos refractarios, han demostrado eficacia clínica en pacientes con enfermedad de Kawasaki, todavía no existen tratamientos dirigidos específicamente a prevenir el daño en las arterias coronarias. En este contexto, los resultados del estudio identifican una nueva vía implicada en el desarrollo de estas lesiones y abren nuevas oportunidades para desarrollar terapias más específicas.
En este estudio liderado por el CSIC y el CINC han participado también investigadores del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES), del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV), del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS) y de la Universidad de Toho en Tokio (Japón).
IIBM / CSIC Comunicación
Imagen: Corazón con arterias dañadas (en verde) en un modelo de la enfermedad rara infantil de Kawasaki, que inflama los vasos sanguíneos / Silvia Martín Puig IIBM.
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