Descubren una conexión entre senescencia y células madre provocada por una proteína iniciadora del cáncer de mama

Niveles altos de la proteína RANK, iniciadora del cáncer de mama, activan senescencia, que en las fases más iniciales de los tumores ejerce un papel protector y retrasa su inicio
En fases más avanzadas de la enfermedad, la senescencia inducida por RANK se convierte en un arma de doble filo y favorece un incremento en la progresión y la agresividad de los tumores
Actualmente hay en marcha ensayos clínicos con inhibidores de la vía de RANK para frenar la agresividad de estos tumores y mejorar la supervivencia de las pacientes
Estos inhibidores se presentan como una posible alternativa mucho menos agresiva a la mastectomía
El grupo ha sido financiado, entre otros, por la Fundació La Marató de TV3, con los fondos de La Marató del 2012 y 2018

El diagnóstico precoz y la mejora de los tratamientos del cáncer de mama han permitido disminuir su mortalidad en los últimos años, llegándose a situar los índices de supervivencia en el 85% a día de hoy. A pesar de estos datos, el cáncer de mama fue el tumor más frecuentemente diagnosticado en el mundo en 2020, debido fundamentalmente al mayor cribado de la población y factores sociales como el envejecimiento. La proteína RANK juega un papel clave en el desarrollo de estos tumores. Localizada en la membrana de las células, cuando se une a su pareja RANKL envía señales que estimulan el desarrollo de la glándula mamaria. Cuando estas proteínas no funcionan correctamente, las células mamarias comienzan a dividirse y multiplicarse descontroladamente, lo que da lugar al cáncer de mama.

Investigadores del Centro de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), liderados por Eva González-Suárez, jefa del Grupo de Transformación y Metástasis en el CNIO, han encontrado que una activación excesiva de la vía de RANK provoca en las células mamarias una doble función: en las fases más iniciales del cáncer activa la senescencia, que tiene un efecto protector y retrasa la aparición de los tumores; en las fases más avanzadas la senescencia inducida por RANK favorece el acúmulo de células madre en el tejido mamario, promoviendoel crecimiento del tumor y una mayor agresividad. Los resultados del trabajo se publican esta semana en la revista Developmental Cell.

Los autores describen a lo largo del artículo cómo ocurre esta doble activación de la senescencia y las células madre tumorales en respuesta a niveles altos de RANK, para lo que han empleado ratones que producían grandes cantidades de esta proteína en las células epiteliales del tejido mamario. “Vemos que altos niveles de la proteína RANK inducen senescencia y a la vez una acumulación de células madre, lo que en principio parece contradictorio, pero no lo es”, explica González-Suárez.

La proteína RANK, de la formación de los huesos al cáncer

Las proteínas RANK han estado vinculadas a la remodelación del tejido de los huesos, y su bloqueo mediante inhibidores como el anticuerpo denosumab se ha mostrado efectivo para el tratamiento de patologías relacionadas con los huesos como la osteoporosis y las metástasis óseas.

Estas proteínas participan también en el desarrollo de la glándula mamaria, que ocurre fundamentalmente en las mujeres durante la pubertad, el embarazo y el ciclo menstrual en respuesta a hormonas sexuales. Cuando estas proteínas no funcionan correctamente, las células mamarias comienzan a dividirse y multiplicarse descontroladamente. “Hemos detectado en este trabajo niveles anormalmente altos de RANK en lesiones preneoplásicas de pacientes con cáncer de mama”, relatan los investigadores. ¿Cómo actúa RANK en las células del epitelio de las glándulas mamarias para favorecer el cáncer?

González-Suárez describía por primera vez en 2010 el papel clave de esta proteína en el desarrollo del cáncer de mama y proponía que la inhibición farmacológica mediante inhibidores de RANKL podría prevenir el cáncer de mama. Al trascurso de unos años “demostrábamos su potencial terapéutico para el tratamiento de tumores de mama reduciendo recurrencias y metástasis, tanto por su papel en las células tumorales como por una reactivación de la respuesta inmune anti-tumoral” indica la investigadora.

Un mecanismo protector que se convierte en dañino

La senescencia es un proceso asociado históricamente a la protección de las células y los tejidos. Las células inician su programa de senescencia ante estímulos como la activación de diversos oncogenes –genes promotores de cáncer–; la ausencia o los fallos en genes anticáncer; o el acortamiento de los telómeros –las estructuras de proteína que protegen el extremo de los cromosomas–. Todos estos estímulos son dañinos, y la senescencia provoca que las células entren en un estado de letargo para facilitar la integridad celular. Pero hoy se sabe que, además del papel protector de la senescencia frente al desarrollo de enfermedades como el cáncer, puede ser un arma de doble filo y favorecer procesos patológicos; por ejemplo, en obesidad y diabetes, juega a favor de la enfermedad, aumentando la resistencia a la insulina y la inflamación.

En el trabajo publicado en Developmental Cell los investigadores han descubierto que, en fases iniciales del cáncer de mama, niveles altos de RANK en el epitelio mamario en ratones inducen senescencia y un retraso en el desarrollo de los tumores. Por el contrario, en fases más avanzados de los tumores, observaron que la senescencia favorecía el acúmulo de células madre en el tejido mamario, lo que provocaba un mayor crecimiento tumoral y agresividad.

“El sistema glandular contiene células madre, que son como células primitivas que tienen la capacidad de diferenciarse en distintos tipos celulares y promover la formación de tumores y aumentar su capacidad metastásica”, dice González-Suárez. La investigadora ya había visto en estudios anteriores que RANK promueve las características de células madre en el tejido epitelial mamario de ratón. Ahora, los autores del estudio relacionan por primera vez en cáncer de mama la senescencia con un incremento en las características de células madre del tejido regulado por RANK, y cómo esto provoca un incremento en la progresión y agresividad de los tumores.

Células no tumorales que envían señales para favorecer al cáncer

En esta secuencia de acontecimientos en el que RANK está activado, el equipo ha observado que en las fases más tempranas de la enfermedad, la senescencia se activaba fundamentalmente en las células luminales del epitelio mamario, aquellas que están más expuestas a la luz de los conductos mamarios.

En el trabajo sugieren que estas células senescentes, no tumorales, liberan una serie de sustancias que actúan de forma paracrina -a distancia sobre las células vecinas- sobre células luminales y basales, estas últimas alejadas de la luz de los conductos. En respuesta a este estímulo, las células luminales y basales adquieren características de células madre, y a pesar del engañoso retraso inicial, los tumores resultantes son más agresivos, crecen rápidamente, generando metástasis en pulmón.

Estudios anteriores realizados por González-Suárez y otros grupos de investigación apuntan a que los inhibidores de RANK podrían prevenir el cáncer de mama y mejorar el pronóstico de las pacientes. “Actualmente hay en marcha ensayos clínicos preventivos con este tipo de compuestos en un subgrupo de mujeres portadoras de mutaciones en el gen BRCA1, que tienen un riesgo elevado de desarrollar tumores de mama. La inhibición de RANKL se presenta como una alternativa mucho menos agresiva a la mastectomía. En otros ensayos se testa el potencial de los inhibidores de RANKL para mejorar la supervivencia en cáncer de mama y también en otros tumores”, explica González-Suárez.

Este trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación, el Instituto de Salud Carlos III, el Fondo Europeo para el Desarrollo Regional, el Consejo Europeo de Investigación y la Fundación La Marató de TV3.

Artículo de referencia:RANK links senescence to stemness in the mammary epithelia, delaying tumor onset but increasing tumor aggressiveness.Benítez S, Cordero A, Santamaría PG, Redondo J, Rocha AS, Sanz-Moreno A, Collado-Solé A, Jiménez M, Yoldi G, Santos JC, De Benedictis I, Gómez-Aleza C, Da Silva-Álvarez S, Troulé K, Gómez-López G, Alcazar N, Palmero I, Collado M, Serrano M, González-Suárez E (Developmental Cell, 2021). DOI: 10.1016/j.devcel.2021.04.022