El grupo de Metabolismo y Cáncer del programa ProCURE del Instituto Catalán de Oncología (ICO) y el Instituto de Investigación Biomédica de Girona (IDIBGI) ha publicado un estudio en la revista International Journal of Molecular Sciences que demuestra que los niveles elevados de colesterol y triglicéridos observados en el plasma de pacientes con cáncer de pulmón tratados con lorlatinib podrían proceder de alteraciones primarias en la acumulación hepática de numerosos tipos de grasas. Estos resultados se han obtenido en colaboración con el grupo en Oncología de Precisión en Girona, también del ICO/IDIBGI, y el Instituto de Investigación Sanitaria Pere Virgili en Reus.
Utilizando herramientas de alta resolución como la espectrometría de masas, los investigadores del ProCURE-ICO/IDIBGI han descubierto que el lorlatinib es capaz de “reprogramar” el lipidoma -es decir, la composición y abundancia de los lípidos– en las células del hígado, promoviendo directamente la acumulación de numerosos tipos diferentes de colesterol y triglicéridos en su interior. Los investigadores han descubierto, asimismo, que la silibinina –la sustancia bioactiva del cardo mariano con actividad anti-tumoral– es capaz de disminuir muy significativamente la acumulación de grasa inducida por el lorlatinib en células hepáticas.
El lorlatinib (Lorviqua) es un fármaco indicado para el tratamiento de pacientes con un tipo de cáncer de pulmón avanzado que son positivos para la quinasa del linfoma anaplàsic (ALK). Los efectos secundarios del lorlatinib son diferentes de los observados con otros fármacos que bloquean la actividad de la ALK. En concreto, es produce una aparición de hipercolesterolemia y hipertrigliceridèmia, es decir, un aumento significativo en los niveles sanguíneos de colesterol y triglicéridos hasta un 80% de los pacientes que reciben lorlatinib. Este efecto secundario indeseado requiere el uso de estatines de nueva generación que no interaccionen con la enzima encargada de metabolitzar el lorlatinib: el citocromo CYP450 3A4. Aun así, es desconoce el mecanismo fisiopatológico a través del cual el lorlatinib provoca estos efectos adversos metabólicos y su posible abordaje con nuevas estrategias terapéuticas.
En colaboración con la Universidad Miguel Hernández y Instituto de Investigación, Desarrollo e Innovación en Biotecnología Sanitaria (IDiBE) de Elche, los investigadores del ProCURE-ICO/IDIBGI han evaluado la seguridad de una posible combinación de silibinina y lorlatinib en la clínica mediante el análisis de la interacción de la silibinina con el citocromo CYP450 3A4. Mediante la combinación de estudios de “simulación por ordenador” y ensayos de la actividad enzimática de CYP450 3A4, los investigadores descartaron una posible interferencia indeseada de la silibinina.
Los resultados del estudio ponen de manifiesto, por primera vez, la capacidad del lorlatinib para alterar directamente el metabolismo de la grasa en las células hepáticas humanas y que la silibinina es un nuevo candidato para controlar clínicamente uno de los efectos secundarios del lorlatinib en pacientes con cáncer de pulmón ALK-positivos.
La silibinina: un nuevo candidato para controlar clínicamente la indeseable actividad hiperlipidémica del fármaco lorlatinib en pacientes con cáncer de pulmón ALK+. La hiperlipidemia, que engloba la hipercolesterolemia y la hipertrigliceridemia, es un efecto secundario adverso único del lorlatinib que se controla principalmente con interrupciones/modificaciones de la dosis y terapias hipolipemiantes como las estatinas. El estudio del ProCURE-ICO/IDIBGI demuestra que concentraciones clínicamente relevantes de lorlatinib modifican directamente el perfil lipídico de las células del hígado. La silibinina, un compuesto natural con una notable eficacia clínica contra las metástasis cerebrales en pacientes con cáncer de pulmón, protege a las células hepáticas contra los efectos hiperlipidémicos de lorlatinib y evita la acumulación de lípidos a una concentración terapéuticamente relevante. (ChoEs: ésteres de colesterol; TG: triglicéridos)
El equipo de investigadores observó cambios en el...
El gen AtCDF3 promueve una mayor producción de az...
Un estudio con datos de los últimos 35 años, ind...
En nuestro post hablamos sobre este interesante tipo de célula del si...
La revista ‘Nature Protocols’ selecciona esta técnica como “pro...
