Las células utilizan herramientas de edición para omitir o reorganizar la información almacenada en el ADN. Gracias a una ayuda ERC Synergy de 10 millones de euros cofinanciada por el ERC y UKRI, se ha puesto en marcha un consorcio de investigación para estudiar cómo se puede controlar esta maquinaria con precisión molecular, que tiene el potencial de revolucionar la investigación biomédica con el fin de tratar enfermedades humanas.
Imagínese sentarse a ver una película por segunda vez, pero la historia toma un giro sorprendente, por ejemplo, una nueva escena o una voz en off en particular. Es posible que se dé cuenta de que en lugar de la versión original que vio la primera vez, este es un montaje del director. Los productores de la película han creado dos versiones de la misma película, cada una con sus propias escenas e historia únicas.
Lo mismo está sucediendo, a escala molecular, dentro de cada célula humana. Las células son como cineastas excéntricos, utilizando un proceso conocido como alternative splicing – o el empalme alternativo – como su herramienta creativa. Al igual que los productores de películas usan una barra de herramientas de edición para rebobinar, acelerar o cortar una escena por completo, las células usan sus herramientas de edición para intercambiar, omitir o incluir segmentos específicos de ADN en el ARN mensajero. Esta capacidad permite a las células alterar la expresión génica o crear versiones ligeramente diferentes de una proteína con funciones únicas.
Los humanos tenemos aproximadamente 20 mil genes dentro de nuestros genomas, pero gracias al empalme alternativo, las células pueden producir muchas más proteínas que el número de genes disponibles. Este catálogo ampliado de proteínas ayuda a las células a adaptarse a entornos cambiantes y a llevar a cabo funciones más complejas. Se cree que casi el 95% de los genes humanos experimentan algún tipo de empalme alternativo.
El conocimiento del empalme alternativo se puede utilizar para revelar nuevas dianas terapéuticas y tratar enfermedades que antes se consideraban incurables. Por ejemplo, la atrofia muscular espinal es una de las principales causas de mortalidad infantil, una enfermedad causada por mutaciones en un gen conocido como SMN1. Las personas que viven con la afección tienen niveles insuficientes de la proteína de la neurona motora de supervivencia, lo que conduce a la pérdida de neuronas motoras en la médula espinal y causa debilidad y desgaste de los músculos esqueléticos. El medicamento nusinersen, el primer medicamento aprobado para tratar el trastorno, con efectos salvavidas, compensa la pérdida de función de SMN a través de la modulación del empalme alternativo del gen SMN2, que está estrechamente relacionado, reemplazando funcionalmente el gen SMN1 defectuoso.
A pesar del éxito emergente de las terapias basadas en el splicing como el nusinersen, la comprensión mecanicista de cómo los fármacos pueden modular el empalme alternativo sigue siendo muy limitada. Los fármacos de moléculas pequeñas tienen claras ventajas terapéuticas, ya que pueden administrarse por vía oral y pasar a través de las membranas celulares para llegar al núcleo celular, donde se produce el empalme alternativo. Para acelerar el descubrimiento de dianas terapéuticas para otras enfermedades que antes se consideraban intratables, los equipos científicos requieren nuevas herramientas y métodos experimentales para estudiar los mecanismos biológicos subyacentes involucrados.
Este es el objetivo de UNLEASH, un nuevo proyecto de investigación colaborativo que comenzó el 1 de junio de 2023. Con el apoyo de una ayuda Synergy de 10,2 millones de euros financiada conjuntamente por el Consejo Europeo de Investigación (ERC) y el UK Research and Innovation (UKRI), el proyecto UNLEASH tiene como objetivo identificar y desarrollar nuevas moléculas pequeñas que eventualmente puedan funcionar como fármacos y controlar qué tipos de eventos de empalme alternativos tienen lugar en las células. Se espera que el proyecto se desarrolle durante un período de seis años.
"Las herramientas de edición de video incluirán cientos de botones, que van desde reproducir, pausar o avanzar rápidamente hasta funciones más avanzadas. Nuestro primer paso es descubrir el equivalente de estas funciones disponibles para las células, de modo que sepamos de qué son capaces en primer lugar. El siguiente paso es descubrir cómo presionar los botones para que podamos manipular la herramienta de edición con fines terapéuticos", afirma el profesor de investigación ICREA Juan Valcárcel, investigador principal del Centro de Regulación Genómica y coordinador del proyecto UNLEASH.
El proyecto combinará la experiencia complementaria en los grupos de investigación de David Gray y Angus Lamond (Universidad de Dundee), Michael Sattler (Helmholtz Munich) y Juan Valcárcel (Centro de Regulación Genómica, Barcelona), empleando un enfoque interdisciplinario que combina métodos químicos, estructurales, celulares y de biología de sistemas, junto con enfoques computacionales de aprendizaje profundo.
A largo plazo, los equipos de investigación identificarán, desarrollarán y mejorarán moléculas pequeñas que puedan alterar selectivamente eventos de empalme alternativos, caracterizando compuestos unidos a complejos de sitios de empalme y probando modelos mecanicistas de selección de sitios de empalme. "Con nuestro proyecto, esperamos liberar el potencial único de las moléculas pequeñas como moduladores de empalme para desarrollar medicamentos disponibles por vía oral para tratar enfermedades con necesidades médicas no cubiertas", dice Michael Sattler, investigador principal de Helmholtz Munich. Los datos resultantes se utilizarán para entrenar redes neuronales para predecir cambios en patrones de empalme alternativo y los efectos de los moduladores de moléculas pequeñas.
"Si bien es posible que nunca sepamos qué impulsa el proceso creativo detrás de la visión de un director de cine, el mismo proceso dentro de las células podría ser un problema más manejable de lo que pensábamos anteriormente. Si resolvemos esto, se puede abrir todo un nuevo mundo de posibilidades", concluye el Dr. Valcárcel.
Imagen: Los investigadores principales David Gray y Angus Lamond (Universidad de Dundee), Michael Sattler (Helmholtz Munich) y Juan Valcárcel (Centro de Regulación Genómica, Barcelona) fotografiados juntos. Crédito: Universidad de Dundee
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