BRCA1 y BRCA2 son genes cuya función es inhibir la formación de tumores malignos. Sin embargo, cuando se producen algunas mutaciones, no cumplen su función como deberían y el riesgo de desarrollar un cáncer, especialmente de mama o de ovario, es mayor. Por eso, desde su descubrimiento en la década de los 90, las pruebas genéticas de BRCA1/2 se han ofrecido a un número cada vez mayor de pacientes y familias con cáncer de mama y ovario hereditario. A pesar de los notables avances en diagnóstico genético, solo una pequeña proporción de los casos estudiados se explican por variantes mutacionales de estos genes y cerca del 50% sigue sin resolverse.

“Es importante seguir investigando para entender cómo las mutaciones afectan la función de estos dos genes. Esto nos permitirá afinar mucho más en los cribados, lo que supondría beneficios muy altos para estas familias, tanto a la hora de participar en programas de prevención como a la hora de seleccionar tratamientos más personalizados”, explica la Dra. Sara Gutiérrez-Enríquez, investigadora sénior del Grupo de Genética del Cáncer Hereditario, dirigido por la Dra. Judith Balmaña, del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), que ha liderado las investigaciones recientemente publicadas al respecto. Estas investigaciones señalan las estrategias y los retos en la mejora del diagnóstico genético del cáncer de mama y de ovario familiar.

La importancia de hacer un diagnóstico genético utilizando la molécula de ARN

El ADN contenido en los genes tiene la información necesaria para sintetizar proteínas. Pero, antes de confeccionarse las proteínas, la información genética debe pasar de ADN a ARN, una molécula que será finalmente leída para formar las proteínas. El ARN es una molécula más pequeña que el ADN, ya que, a diferencia del ADN, que tiene secuencias que no formarán parte de las proteínas, el ARN contiene solamente la secuencia que las forma. En la actualidad los estudios genéticos que se realizan a las familias de cáncer hereditario se centran solamente en analizar la molécula del ADN. “Esto es así porque el ADN es una molécula con la que se puede trabajar fácilmente y en cambio el ARN se degrada con facilidad”, apunta la Dra. Sara Gutiérrez-Enríquez.

En un artículo recientemente publicado en la revista Cancer Genetics –cuya primera autora es la Dra. Gemma Montalban, que realizó su doctorado en el grupo de VHIO y que ahora realiza su estancia postdoctoral en el Centre Hospitalier Universitaire of Quebec-Laval University Reserach de Québec en Canadá– se ha explicado una investigación en la que se buscaba si un análisis de ARN de los genes BRCA1/2 podía identificar posibles alteraciones que resolvieran los casos no diagnosticados estudiando en primer lugar el ADN en las familias de cáncer de mama y ovario hereditario. “Nuestros datos apuntan a que un doble análisis de ADN y ARN podría ayudar a detectar más casos y así, en aquellas familias en las que el análisis tradicional no arrojara un resultado positivo, se podrían beneficiar de un análisis complementario de su ARN”, explica la Dra. Sara Gutiérrez-Enríquez, quien ha liderado esta investigación.

Para llevar a cabo este estudio se contó con un total de 320 pacientes de cáncer de mama y ovario hereditario que resultaron negativos para mutaciones en ADN de BRCA1/2 y que fueron seleccionados en base a sus fuertes antecedentes familiares. En conjunto, los resultados de este estudio sugieren que el análisis de ARN permite la identificación de alteraciones que podrían pasar desapercibidas por las pruebas convencionales, lo cual es relevante para familias de alto riesgo con resultados de ADN negativos”, apunta la Dra. Sara Gutiérrez-Enríquez.

La importancia de la utilización de herramientas bioinformáticas en el diagnóstico del cáncer de mama y de ovario hereditario

Muchas de las mutaciones que se identifican en los análisis del ADN de los genes de BRCA1/2 son de significado incierto, no puede aclararse si son patogénicas o benignas. En los últimos años se han desarrollado muchos programas informáticos para intentar dar respuesta a esta necesidad de mejorar el diagnóstico del cáncer hereditario y terminar de clasificar adecuadamente todas estas variantes. “Ahora el reto es escoger cuál de estas herramientas es la mejor para la interpretación y clasificación clínica de estas variantes de significado incierto. Esto permitirá aumentar el diagnóstico genético, y por consiguiente asesorar con certeza en qué pacientes hay que plantear medidas preventivas, o seleccionar los mejores tratamientos si el tumor finalmente aparece”, explica la Dra. Sara Gutiérrez-Enríquez.

Para intentar ofrecer una guía en este sentido, en del libro Clinical ADN Variant Interpretation, del que ha sido coautora la Dra. Sara Gutiérrez-Enríquez, hay un capítulo dedicado precisamente a analizar estas distintas herramientas computacionales. “El número de todos estos métodos ha crecido tan rápido que es difícil saber cómo funcionan para aplicarlos de manera más eficaz”. Por ello, en una primera parte del capítulo se describen los principios subyacentes a las herramientas in silico para la predicción de la patogenicidad. En este capítulo hemos revisado la evolución de los enfoques computacionales diseñados para predecir la afectación del ARN y resaltamos los desafíos y el futuro de su desarrollo”, apunta la Dra. Sara Gutiérrez-Enríquez.

En esta línea se enmarca un artículo publicado en la revista Cancers. En él, el grupo de investigadores liderados por el Dr. Orland Diez y la Dra. Sara Gutiérrez-Enríquez, cuyos primeros autores son Alejandro Moles y Joanna Domènech, investigadores predoctorales del grupo, ha comprobado la eficiencia de herramientas in silico para detectar variantes intrónicas que afectan el procesamiento del ARN introduciendo falsos exones (pseudoexones), lo que resulta en proteínas defectuosas no funcionales. “Hemos proporcionado evidencia de que SpliceAI, una herramienta in silico basada en machine learning, puede predecir con alto rendimiento alteraciones en el ARN causadas por mutaciones intrónicas”, comenta la Dra. Sara Gutiérrez-Enríquez. “Además, nuestros hallazgos muestran que las regiones intrónicas con un alto potencial para ser incluidas como pseudoexones podrían identificarse sistemáticamente en todos los genes de cáncer de mama y ovario hereditario y de esta forma facilitar la detección de variantes intrónicas que afectan al ARN”, finaliza.

Todo este trabajo es un paso más en la optimización del diagnóstico genético del cáncer hereditario para que más pacientes y sus familias se beneficien de un diagnóstico genético exacto y por consiguiente de medidas preventivas para reducir el riesgo de desarrollar cáncer y un tratamiento personalizado y específico para los tumores asociados, lo que aumenta la supervivencia de este tipo de pacientes.

Referencias:

  1. Gemma Montalban, Sandra Bonache, Vanessa Bach, Alexandra Gisbert-Beamud, Anna Tenés, Alejandro Moles-Fernández, Adrià López-Fernández, Estela Carrasco, Judith Balmaña, Orland Diez, Sara Gutiérrez-Enríquez. “BRCA1 and BRCA2 whole cADN analysis in unsolved hereditary breast/ovarian cancer patients”. Cancer Genetics. Volumes 258–259. 2021. Pages 10-17. https://doi.org/10.1016/j.cancergen.2021.06.003.
  2. Selen Özkan, Natàlia Padilla, Alejandro Moles-Fernández, Orland Diez, Sara Gutiérrez-Enríquez, Xavier de la Cruz. “Chapter 6 – The computational approach to variant interpretation: principles, results, and applicability”. In Clinical ADN Variant Interpretation. Editores: Conxi Lázaro, Jordan Lerner-Ellis, Amanda Spurdle, Pages 89-119. Academic Press, 2021. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-820519-8.00007-7
  3. Moles-Fernández A, Domènech-Vivó J, Tenés A, Balmaña J, Diez O, Gutiérrez-Enríquez S. “Role of Splicing Regulatory Elements and In Silico Tools Usage in the Identification of Deep Intronic Splicing Variants in Hereditary Breast/Ovarian Cancer Genes”. Cancers. 2021; 13(13):3341. https://doi.org/10.3390/cancers13133341
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