La inmunoterapia ha mejorado mucho el tratamiento de tumores agresivos, como el melanoma, pero en un gran número de pacientes sigue sin funcionar. Uno de los grandes retos actuales es ampliar a más tipos tumorales la eficacia de esta estrategia terapéutica, basada en potenciar la respuesta contra el cáncer de las defensas naturales del organismo.
El grupo de Melanoma en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), liderado por Marisol Soengas, ha identificado una de las causas de que la inmunoterapia falle. Una proteína, llamada Midkine, impide actuar al sistema inmunitario contra el melanoma -el cáncer de piel más agresivo- y otros tipos de cáncer.
Debido a Midkine los mecanismos de control anti-cáncer del sistema inmunitario no pueden detectar y destruir a las células tumorales, que se diseminan por el organismo y generan metástasis.
El descubrimiento del papel de Midkine resultó de una investigación del grupo del CNIO financiada en gran parte por el Consejo Europeo de Investigación (ERC-Advanced Grant), la institución que selecciona los proyectos más prometedores de la ciencia europea.
El ERC financiará ahora el primer paso para que este conocimiento dé lugar a fármacos que amplíen la eficacia de la inmunoterapia, seleccionando un nuevo proyecto del grupo de Soengas para desarrollar fármacos e inhibidores que bloqueen la acción de Midkine en la competitiva convocatoria europea de Proof of Concept.
IA para inhibir Midkine
No es el primer intento de inhibir Midkine. Desde su descubrimiento muchos grupos, incluido el de Soengas, han intentado desarrollar fármacos e inhibidores que la bloqueen, sin lograrlo: “Midkine es una proteína con una estructura muy dinámica, lo que ha dificultado el desarrollo de fármacos capaces de bloquearla”, explica Soengas.
Las proteínas interactúan entre sí mediante el reconocimiento preciso de su forma -de su estructura tridimensional-. En el proyecto ahora financiado por el ERC los grupos del CNIO buscarán moléculas cuya forma sea complementaria a la de Midkine, de manera que, al encajar con ella, la inactiven. Usan una estrategia innovadora: diseñar con ayuda de la inteligencia artificial miles de miniproteínas, y seleccionar y validar experimentalmente las que tienen más probabilidad de unirse a Midkine.
El grupo de Melanoma colabora en este proyecto con el de Integridad Genómica y Biología Estructural del CNIO, dirigido por Rafael Fernández-Leiro, experto en el diseño computacional de proteínas y en su caracterización estructural y bioquímica.
El equipo ha identificado ya múltiples miniproteínas (“minibinders”) capaces de unirse a Midkine con alta afinidad y de bloquear su actividad en ensayos experimentales. Se enfocarán en las 5 más prometedoras y validarán su acción tanto en células tumorales como en ratones, para intentar demostrar que pueden ser la semilla de futuros fármacos contra el melanoma y otros tumores.
Acelerar el desarrollo de nuevas estrategias
“Los avances recientes en diseño computacional de proteínas nos permiten crear moléculas completamente nuevas, adaptadas a una diana terapéutica concreta. Este proyecto demuestra cómo estas herramientas pueden acelerar el desarrollo de nuevas estrategias frente al cáncer”, indica Leiro.
“Esperamos que estos estudios respalden el desarrollo de inhibidores de Midkine innovadores, primeros de su clase y rentables para tratar el melanoma y otros tumores resistentes al sistema inmunitario”, señala Soengas.
Convocatoria muy competitiva
La convocatoria Proof of Concept (prueba de concepto) del ERC tiene por fin convertir en nuevas tecnologías -fármacos en este caso- los resultados de la ciencia europea. En esta convocatoria solo una de cada tres propuestas ha obtenido financiación. El proyecto del CNIO es uno de los 182 financiados, de 21 países europeos, con 27.3 millones de euros en total (150.000 euros cada uno). En España han sido seleccionados 13 proyectos.
Imagen: Rafael Fernández Leiro y Marisol Soengas, jefes de grupo del CNIO. /Laura M. Lombardía. CNIO
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