El CNIO descubre el origen de la trombocitopenia causada por un oncogen

El Grupo de División Celular y Cáncer del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha descubierto que MASTL, proteína cuyo papel en el organismo es aún poco conocido, tiene una importante función de control del citoesqueleto, la estructura que da forma a las células y condiciona su movilidad y capacidad de agrupación. Los investigadores han conseguido así relacionar la proteína con el origen de un tipo heredable de trombocitopenia y apuntan que el hallazgo podría tener implicaciones en el combate de la metástasis del cáncer. El hallazgo se ha publicado en la revista Journal of Clinical Investigation.

Hasta la fecha, se sabía que MASTL tiene un papel en la regulación de la división celular, pero no se conocía mucho más sobre ella. En 2003, un equipo de investigación estadounidense identificó un grupo de pacientes de trombocitopenia heredada que portaban una mutación en el gen MASTL. La trombocitopenia es una dolencia caracterizada por niveles bajos de plaquetas en sangre, que lleva a los pacientes a sufrir sangrados incontrolados que pueden dar lugar a hematomas y hemorragias. La de estos pacientes en particular, causada por la mutación en MASTL, se conoce con el nombre de trombocitopenia autosomal dominante no sindrómica, o trombocitopenia-2.

Los investigadores del CNIO decidieron estudiar esa mutación específica con la esperanza de que los llevara a descubrir más sobre las funciones de la proteína. “No había ninguna conexión previa que nos dijera cómo una proteína que regula la división de las células podía regular el número de plaquetas”, indica Begoña Hurtado, primera firmante del artículo junto con Marianna Trakala.

Para hallar la relación, generaron una estirpe de ratones modificados genéticamente que portaban la misma mutación encontrada en los pacientes de trombocitopenia-2. Junto con la Unidad de Proteómica del CNIO, dirigida por Javier Muñoz, descubrieron que las plaquetas mutantes presentaban una morfología y un contenido de proteínas alterado que daba lugar a un citoesqueleto defectuoso. El citoesqueleto da estabilidad y forma a la célula, además de ser determinante en su movilidad, funcionando a modo de músculo celular. También condiciona la capacidad de interacción y agrupación de las células. El estudio ha descubierto que la mutación en MASTL causa defectos en este músculo, que en el caso de las plaquetas es esencial para formar los trombos que protegen de los sangrados.

Bloquear la capacidad escapista de las células metastásicas

Las observaciones han permitido identificar la razón molecular por la que la mutación provoca la trombocitopenia-2 en pacientes, lo cual no solo amplía los conocimientos sobre los factores que participan en el origen de la enfermedad, sino que también permite ensayar posibles terapias. Los investigadores del CNIO pudieron evitar el defecto causado por la mutación manipulando otras enzimas del citoesqueleto con inhibidores químicos ya disponibles en la clínica.

Pero el hallazgo de que MASTL controla el citoesqueleto puede tener aplicaciones en la investigación de la metástasis del cáncer. “El citoesqueleto es crucial en muchas funciones celulares, pero entre ellas destacan las propiedades de comunicación entre células o de adhesión al medio, es decir, las relacionadas con la migración y la invasión”, explica Marcos Malumbres, jefe del Grupo y director del proyecto.

Las células metastásicas sufren un proceso particular en el que pierden adhesión a su medio ambiente habitual, son capaces de modificar su forma celular para escaparse por los capilares sanguíneos y terminan por adherirse a nuevos tejidos iniciando el proceso de metástasis.

El grupo de Malumbres ya había descubierto que MASTL podría ser una diana terapéutica cuya inhibición podría frenar el crecimiento de los tumores de mama: recientemente, publicaron en la revista Cell Death & Differentiation el hallazgo de que los niveles de la proteína están aumentados en algunas pacientes, y cómo su inhibición en modelos experimentales de ratón frenaba el desarrollo del tumor.

“En el siguiente paso de nuestras investigaciones analizaremos hasta qué punto la expresión de MASTL en tumores puede modular su capacidad invasiva o metastásica”, dice Malumbres. Esta continuación de los trabajos podría abrir nuevas vías a las posibles aplicaciones de los inhibidores de MASTL en terapias oncológicas.

El estudio publicado en Journal of Clinical Investigation ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, Fundació La Caixa, la Fundació la Marató de TV3, la Comunidad de Madrid y la Worldwide Cancer Research.

Imagen: La mutación en MASTL produce defectos en la morfología de las plaquetas activadas, generando plaquetas anormales fusiformes junto a las plaquetas normales redondeadas. Las proteínas del citoesqueleto actina y tubulina aparecen marcadas en verde y rojo, respectivamente. /CNIO

Artículo de referencia:

Thrombocytopenia-associated mutations in Ser/Thr kinase MASTL deregulate actin cytoskeleton dynamics in platelets. Hurtado B, Trakala M, Ximénez-Embún P, El Bakkali A, Partida D, Sanz-Castillo B, Álvarez-Fernández M, Maroto M, Sánchez-Martínez R, Martínez L, Muñoz J, García de Frutos P, Malumbres M. Journal of Clinical Investigation (2018). DOI: 10.1172/JCI121876

Therapeutic relevance of the PP2A-B55 inhibitory kinase MASTL/Greatwall in breast cancer. Álvarez-Fernández M, Sanz-Flores M, Sanz-Castillo B, Salazar-Roa M, Partida D, Zapatero-Solana E, Ali HR, Manchado E, Lowe S, VanArsdale T, Shields D, Caldas C, Quintela-Fandino M, Malumbres M. Cell Death & Differentiation (2018). DOI: 10.1038/s41418-017-0024-0