El corazón alterna entre dos modos de energía usando distintos ribosomas

Un equipo científico del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona ha descubierto un mecanismo que, mediante un cambio en los ribosomas, ayuda al corazón a alternar entre dos modos: el mantenimiento de la función cardíaca diaria y un modo de 'carga rápida’ que impulsa la recuperación de situaciones de alta demanda como, por ejemplo, un infarto. Los hallazgos se publican en un 'Breakthrough Article' en la revista Nucleic Acids Research, una distinción otorgada a estudios que responden a preguntas planteadas hace mucho tiempo en el campo.

Los ribosomas son las fábricas moleculares que sintetizan proteínas en las células de todos los seres vivos. Históricamente, se han percibido como caballos de batalla simples pero vitales que carecen de la capacidad de regular la función de una célula. Sin embargo, cada vez hay más pruebas de que estas unidades fundamentales, que existen en diferentes formas, llevan a cabo tareas especializadas aún por descubrir.

Utilizando diferentes técnicas experimentales y tecnologías de secuenciación de última generación, el equipo científico ha descubierto que los cardiomiocitos, las células responsables de que el corazón se contraiga, y las células del músculo esquelético, conectadas a los huesos y que son críticas para la fuerza y el movimiento, tienen diferentes tipos de ribosomas en comparación con todos los demás tipos de células en el cuerpo.

"Durante mucho tiempo, pensamos que los ribosomas eran iguales en cada célula del cuerpo humano. De ser así, son dianas terapéuticas poco prácticas, ya que uno podría estar curando una parte del cuerpo mientras daña muchas otras. La existencia de ribosomas especializados y su especificidad en células cardíacas y musculares es un punto de inflexión porque significa que es posible desarrollar fármacos dirigidos a ribosomas específicos con el fin de tratar enfermedades cardiovasculares", explica la Dra. Eva Novoa, autora principal del estudio e investigadora del Centro de Regulación Genómica.

Los ribosomas están hechos de proteínas. En la mayoría de las células humanas los ribosomas contienen la proteína ribosómica L3 (RPL3), mientras que los ribosomas en los cardiomiocitos y las células del músculo esquelético contienen una proteína ribosómica similar a L3 (RPL3L). La diferencia crucial entre las proteínas, que comparten el 77% de su secuencia de aminoácidos, es su cola.

El estudio muestra que las células utilizan exclusivamente una proteína u otra. Cualquiera que sea la proteína que termine utilizándose, la cola correspondiente sobresale en la superficie del ribosoma, cambiando su forma y superficie, lo que a su vez afecta la forma en que se une a otras proteínas y receptores.
El estudio encontró que los ribosomas en los cardiomiocitos y del músculo esquelético no muestran ningún beneficio en términos de la síntesis de proteínas en comparación con otros ribosomas. Sin embargo, al eliminar el gen RPL3L en ratones, los autores del estudio se sorprendieron al ver que tanto los cardiomiocitos como las células del músculo esquelético crean ribosomas usando RPL3 en su lugar. En contraste, noquear el gen RPL3 fue letal.

Este nuevo mecanismo de compensación también ocurrió naturalmente en respuesta a un infarto. Los cardiomiocitos reemplazan todo su stock existente de ribosomas que contienen RPL3L con ribosomas que contienen RPL3 en su lugar. La forma diferente de los nuevos ribosomas les permite hacer contacto físico con las mitocondrias, las baterías de las células, y aumenta significativamente la producción de ATP, las moléculas universales usadas para energía. El efecto se detectó dentro de las seis horas posteriores al infarto y alcanzó su punto máximo después de 72 horas.

Este mecanismo de reemplazo de ribosomas también ocurre durante la hipertrofia cardíaca, una respuesta del corazón al aumento de la carga de trabajo que puede ser fisiológica, como, por ejemplo, después del ejercicio, o patológica, debido a una enfermedad. Los ribosomas que contienen RPL3 en los cardiomiocitos alcanzan su punto máximo después de 96 horas en respuesta a la hipertrofia cardíaca.

El estudio proporciona algunas pistas de por qué el corazón y el músculo usan RPL3L para los ribosomas en primer lugar. El estudio encontró que RPL3L solo está presente en los ribosomas de los cardiomiocitos adultos, mientras que los tejidos fetales usan exclusivamente RPL3. Al mismo tiempo, los ratones que carecían de RPL3L tenían una masa muscular completa más baja a las 55 semanas de edad en comparación con los ratones con RPL3L.

"Cuando nacemos, nuestros corazones necesitan mucha energía para crecer. En este punto, los cardiomiocitos solo expresan RPL3, cambiando a RPL3L solo una vez que el corazón ha madurado completamente. No sabemos exactamente por qué, pero las células podrían estar ajustando la actividad mitocondrial en condiciones de reposo para disminuir los niveles de radicales libres, productos peligrosos del metabolismo mitocondrial. Esto podría explicar cómo el corazón equilibra delicadamente entre dos modos diferentes: uno donde los ribosomas aumentan los niveles de energía y otro donde el corazón se mantiene en modo de mantenimiento", explica el primer autor del estudio y estudiante de doctorado Ivan Milenkovic.

El descubrimiento de este mecanismo puede ser explotado para mejorar la salud y la función cardíaca, y establece a los ribosomas como una nueva vía para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas que prevengan o curen las lesiones del corazón. El equipo científico continúa investigando los mecanismos moleculares con más detalle para distinguir entre la hipertrofia cardíaca patológica y fisiológica. Están llevando a cabo experimentos de ejercicio físico con ratones para evaluar cómo la presencia o ausencia de RPL3L en cardiomiocitos afecta al rendimiento físico.

Imagen: Comparación lado a lado de RPL3 y RPL3L, proteínas utilizadas para crear ribosomas. Son idénticas en un 77%, siendo la cola la diferencia crucial que afecta a la forma final del ribosoma.