La enfermedad renal crónica y las patologías cardiovasculares están relacionadas, siendo ambas, en múltiples contextos, causa y consecuencia la una de la otra. La aparición y desarrollo de una de estas implica la desregulación de mecanismos moleculares y genéticos comunes a ambos sistemas (Tuegel and Bansal, 2017). Así, existen genes que se expresan en los podocitos (estructuras de los riñones humanos) y en el tejido cardíaco, con funciones clave, y que podrían explicar la relación entre ambas enfermedades.
Uno de estos genes con funciones esenciales sería Rabphilin-3A (cuyo homólogo en Drosophila es Rabphilin, Rph), siendo el producto de este gen efector de las proteínas Rab GTPasas. Estudios anteriores mostraron cómo una alteración en la expresión de los genes que codifican para estas proteínas Rab y Rabphilin están asociados con la aparición de proteinuria en mamíferos, así como con la alteración del sistema excretor tanto en mamíferos como en invertebrados (Burns et al., 1998).
Rabphilin-3A (Rph-3A) codifica para una proteína que regula tanto la exo como la endocitosis en neuronas y podocitos en humanos (Burns et al., 1998). En estas últimas células, Rph-3A se encuentra alrededor de las vesículas localizadas en la zona de filtración, interaccionando, por una parte, con α-actinina para promover la formación de los microfilamentos de actina y, por otra parte, con proteínas esenciales para la integridad y homeostasis de los podocitos (Rastaldi et al., 2003). Debido a que Rph-3A se expresa tanto en podocitos como en el sistema cardíaco, esta proteína podría constituir uno de los enlaces clave que relacionan ambas enfermedades.
El estudio del gen homólogo Rph en Drosophila es el primer paso para poder entender la relación entre ambos sistemas e intentar dilucidar los mecanismos patológicos comunes. En estudios anteriores se demostró que una infraexpresión del gen Rph en los nefrocitos de Drosophila (estructuras homólogas a los podocitos humanos) tenía un impacto negativo en las funciones de endocitosis y de filtración por parte de estos (Selma-Soriano et al., 2020). Con estos datos en la mano, se procedió a determinar el efecto que podría tener dicha infraexpresión cuando esta afecta al tejido cardíaco de Drosophila, así como cuando dicha infraexpresión se da en ambos tejidos a la vez. Este estudio, publicado recientemente en la revista científica Scientific Reports por parte de Estela Selma-Soriano, Carlos Casillas-Serra, Rubén Artero et al., bajo el título de “Rabphilin silencing causes dilated cardiomyopathy in a Drosophila model of nephrocyte damage” intenta, por tanto, dar el primer paso en el estudio en Drosophila de la relación de ambas enfermedades.
Primeramente, en dicho estudio se demostró que, efectivamente, Rph se expresaba en el corazón de Drosophila, al igual que Rph-3A lo hace en el corazón de humanos (Human Protein Atlas). Una vez demostrado esto, se procedió a interferir con la expresión de Rph para poder determinar los efectos que una infraexpresión de esta podría tener. Para ello, se utilizaron diferentes constructos encargados de llevar a cabo la interferencia de la expresión en un lugar determinado del organismo. El primer constructo que permite la interferencia dirigida utilizado fue Sns, el cual dirige la expresión de un determinado producto en nefrocitos maduros y diferenciados. Además de este, también se utilizó GMH5, el cual dirige la expresión en los cardiomiocitos de Drosophila. Por último, para dirigir la expresión tanto en nefrocitos como en cardiomiocitos, se utilizó Hand. El producto con expresión dirigida fue un RNA de interferencia (RNAi) para el transcrito de Rph. Con esto se consiguió dirigir la infraexpresión de Rph en los diferentes tejidos.
Múltiples parámetros fueron analizados para conocer los posibles efectos que la susodicha infraexpresión tiene sobre Drosophila. El primero de ellos fue la desorganización de los microfilamentos de actina transversales del corazón de Drosophila. Los resultados obtenidos demuestran que, cuando la expresión del RNAi es dirigida únicamente a los nefrocitos, no se evidencia ninguna desestructuración del corazón. No obstante, cuando la infraexpresión de Rph se consigue en el corazón, o en el corazón y nefrocitos al mismo tiempo, la desorganización de estos filamentos de actina queda patente, siendo más acentuada cuando la interferencia es dirigida a ambos tejidos a la vez.
Además de estos parámetros estructurales, otros funcionales fueron estudiados sobre el corazón utilizando, de nuevo, Sns, GMH5 y Hand. Al interferir la expresión de Rph en el corazón, múltiples parámetros funcionales se vieron afectados, entre ellos los diámetros diastólico y sistólico (que representan la distancia entre las paredes del corazón cuando este está dilatado y contraído respectivamente), así como el índice de arritmia (que mide la arritmia presente en el corazón). Cuando dicha interferencia se produjo en ambos tejidos a la vez, de nuevo múltiples parámetros se vieron afectados, destacando, de nuevo, los diámetros sistólico y diastólico. Finalmente, cuando la interferencia se realizó exclusivamente a nivel de nefrocitos, el diámetro diastólico también se vio afectado, recapitulando el fenotipo de la cardiomiopatía dilatada en humanos.
Con estos resultados en la mano, se concluyó que el gen Rph podría ser clave a la hora de buscar la relación entre las afecciones nefrítica y cardíaca. Esta conclusión es de suma importancia, puesto que un porcentaje significativamente elevado de la población mundial sufre a lo largo de su vida de enfermedad renal crónica, de los cuales, alrededor de un 50 % acaba falleciendo por una patología cardíaca. Este trabajo constituye, pues, el inicio de un camino que, aunque largo, es necesario para aumentar la esperanza de vida, así como de su calidad, de los pacientes que padecen de estas enfermedades tan prevalentes.
Referencia: Selma-Soriano E, et al. Rabphilin silencing causes dilated cardiomyopathy in a Drosophila model of nephrocyte damage. Sci Rep. 2021 Jul 27;11(1):15287. doi: 10.1038/s41598-021-94710-7.
Bibliografía:
Burns, M. E. et al. Rabphilin-3A: A multifunctional regulator of synaptic vesicle traffic. Journal of General Physiology. 1998. doi: 10.1085/jgp.111.2.243.
Human Protein Atlas. URL: https://www.proteinatlas.org/ [10-4-2021]
Rastaldi, M. P. et al. Glomerular podocytes possess the synaptic vesicle molecule Rab3A and its specific effector rabphilin-3A. American Journal of Pathology. 2003. doi: 10.1016/S0002-9440(10)63449-9.
Selma-Soriano, E. et al. Rabphilin involvement in filtration and molecular uptake in Drosophila nephrocytes suggests a similar role in human podocytes. DMM Disease Models and Mechanisms. 2020. doi: 10.1242/DMM.041509.
Tuegel, C. and Bansal, N. Heart failure in patients with kidney disease. Heart. 2017. doi: 10.1136/heartjnl-2016-310794.
1 Biomedical Research Institute INCLIVA, Valencia, Spain.
2 Department of Genetics, University of Valencia, Valencia, Spain.
3 Institute for Biotechnology and Biomedicine (BIOTECMED), University of Valencia, Valencia, Spain.
CIPF-INCLIVA joint unit.
4 Hypertension Unit, Hospital Clínico Universitario, Valencia, Spain.
5 CIBERObn, Health Institute Carlos III, Madrid, Spain
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