Un grupo internacional de investigadores liderado por la UAB ha analizado los genes que se expresan en neuronas y astrocitos a partir de datos de 800 individuos, comparando lo que pasa en pacientes de Alzheimer y en personas sin demencia diagnosticada. El estudio, publicado en Neurobiology of disease, evidencia la necesidad de analizar marcadores moleculares, como secuencias genéticas o proteínas cerebrales, para obtener ensayos, diagnósticos y terapias más precisos. Los resultados también muestran cambios en los astrocitos para intentar adaptarse al entorno tóxico derivado de la enfermedad, empeorando su progresión.
Aunque la enfermedad de Alzheimer es una de las patologías más estudiadas por su alta prevalencia, todavía se desconocen los cambios moleculares que provocan que los astrocitos, un tipo de células del cerebro, se transformen en los denominados astrocitos reactivos, manifestando un cambio morfológico muy pronunciado en respuesta a una situación de estrés. Tampoco por qué las neuronas de los cerebros enfermos tienen dificultades para comunicarse entre ellas o con los mismos astrocitos.
Ahora, en un artículo publicado en la revista Neurobiology of disease, un grupo internacional de investigadores expertos en estas células y en el estudio de enfermedades neurodegenerativas ha analizado los datos genéticos de muestras post mortem de cerebro de casi 800 individuos, para determinar las diferencias entre la expresión genética en astrocitos y neuronas de cerebros con la enfermedad y en las células de cerebros de personas sin un diagnóstico de demencia -grupo control-. Las muestras provienen del portal Alzheimer Disease Knowledge y han sido generadas por tres clínicas americanas: el Mount Sinai Hospital, el Mayo Clinic y el Religious Order Study/Memory and Aging Project.
Los investigadores han estudiado el conjunto de moléculas de ARN, o transcriptoma celular, que sirve para determinar, de todos los genes, cuáles se están expresando y en qué medida. “Mediante el estudio del transcriptoma podemos ver si hay genes silenciados o sobre expresados, y podemos entender qué está pasando dentro de las neuronas y astrocitos”, explica Elena Galea, investigadora del Institut de Neurociències (INc-UAB) y primera autora del artículo.
Los resultados han mostrado una elevada heterogeneidad genética entre personas con el mismo diagnóstico clínico, y también que más de la mitad de los individuos control tienen un perfil molecular de Alzheimer, caracterizado por la disminución de la expresión de gens sinápticos como consecuencia del daño y la muerte de las neuronas. “Esto podría indicar que estas personas estaban en un estadio muy temprano de la enfermedad (todavía sin síntomas) y reforzaría la idea que el diagnóstico clínico ha de complementarse con la búsqueda de marcadores moleculares, como proteínas de sinapsis neuronales, para determinar la fase en la que se encuentra el paciente”, explica Lydia Giménez-Llort, autora del artículo e investigadora del Departamento de Psiquiatría y Medicina Legal de la UAB y del INc-UAB. “En este sentido, estamos trabajando junto con la Fundación Pasqual Maragall para detectar proteínas de los astrocitos en la sangre de pacientes con Alzheimer preclínico”, añade la Dra. Galea.
El estudio también muestra cómo a medida que avanza la enfermedad los astrocitos disminuyen la expresión de aquellos genes que codifican para proteínas mitocondriales, hecho que impide que las mitocondrias de estas células (orgánulos básicos para la energía celular) puedan funcionar bien. Este efecto podría ser una adaptación de los astrocitos para compensar la toxicidad de la proteína amiloide, y estaría perjudicando la comunicación entre astrocitos y neuronas. “Consideramos que esta adaptación que hacen los astrocitos contribuye al empeoramiento de la enfermedad y que, por tanto, podría ser un punto clave para prevenir su progreso”, explica la Dra. Galea.
El estudio es el análisis transcriptómico más completo de astrocitos humanos en la enfermedad de Alzheimer hecho hasta ahora y es de gran relevancia por la cantidad de muestras analizadas. Los resultados evidencian la necesidad de usar datos moleculares para estratificar a los pacientes en grupos genéticamente más homogéneos a la hora de hacer los ensayos clínicos y para obtener un diagnóstico y tratamiento más precisos de la enfermedad. Y abren la puerta a desarrollar terapias dirigidas a proteger la función de las mitocondrias astrocitarias.
Representación gráfica de los datos genómicos analizados. En horizontal los genes agrupados en clústeres y en vertical los pacientes. Cada pequeño recuadro es uno de los genes estudiados: en rojo si su expresión ha aumentado y en azul si ha disminuido.
Imagen superior: Imagen microscópica de una placa de proteínas beta-amiloide (rosa) propia de la enfermedad de Alzheimer y astrocitos reactivos a su alrededor (rojo).
Artículo: Elena Galea, Laura D. Weinstock, Raquel Larramona-Arcas, Alyssa F. Pybus, Lydia Giménez-Llort, Carole Escartin, Levi B. Wood. Multi-transcriptomic analysis points to early organelle dysfunction in human astrocytes in Alzheimer's disease. Neurobiology of Disease (2022). https://doi.org/10.1016/j.nbd.2022.105655
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