Estudios estructurales revelan el papel de los dominios N-terminales del receptor de glutamato AMPA GluA1 en la sinapsis

Un equipo de investigación del MRC Laboratory of Molecular Biology (LMB) en colaboración con investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) ha identificado la relación entre estructura y función de los dominios N-terminales del receptor de glutamato AMPA GluA1. Los resultados se publican en la revista Nature y muestran que estos dominios son cruciales para regular la velocidad de apertura y cierre del canal iónico GluA1 y el reclutamiento del receptor en la sinapsis.

Los receptores moleculares AMPA (AMPAR) son los principales mediadores de la neurotransmisión excitatoria en todo el cerebro y desempeñan un papel central en el aprendizaje y la memoria en las sinapsis. Molecularmente, son canales iónicos compuestos por cuatro subunidades centrales - GluA1 a GluA4 -. Existen dos tipos principales de receptores: Los que contienen GluA2, impermeables al Ca2+, y los que carecen de GluA2, permeables al Ca2+ (CP). Todos los estudios estructurales se han centrado en los primeros, que dominan en el cerebro. En la actualidad no existen conocimientos estructurales sobre los receptores que carecen de GluA2, a pesar de su destacada expresión en la glía y las interneuronas, y de su implicación en la potenciación a largo plazo y en una serie de neuropatologías. El grupo del investigador Ingo Greger, de la División de Neurobiología del LMB, ha resuelto las primeras estructuras de un AMPAR carente de GluA2, llamado AMPAR GluA1.

En primer lugar, el equipo científico ha caracterizado receptores AMPA de células de mamífero en diversos estados funcionales con ligandos específicos, y en sinapsis neuronales. Posteriormente los investigadores han utilizado criomicroscopía electrónica para determinar las estructuras moleculares en tres estados diferentes del espectro de activación.

James Krieger, investigador del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) que ha realizado el análisis estructural destaca “este estudio ha revelado una flexibilidad estructural hasta ahora desconocida, que es particularmente prominente en los dominios N-terminales (NTD). Su movilidad provoca la reorganización de las subunidades del receptor, lo que ralentiza la cinética de compuerta y afecta al reclutamiento del receptor en la sinapsis. Hemos visto que la introducción de mutaciones puntuales en los NTD en receptores GluA2 da lugar a una dinámica estructural similar a la de GluA1 y consecuencias funcionales comparables”. “Esto demuestra que las NTD actúan como un interruptor clave para determinar la cinética de compuerta de los AMPAR y, en última instancia, su señalización en la sinapsis” resume el investigador del Centro Nacional de Biotecnología del CSIC (CNB-CSIC).

Esta investigación es importante, ya que los receptores de glutamato son fundamentales para el aprendizaje y la memoria en las sinapsis cerebrales. La formación de la memoria implica la activación de una sinapsis, que conlleva el reclutamiento y la acumulación de receptores AMPA de tipo GluA1. Este estudio aporta nuevos conocimientos sobre este proceso, en particular el hecho de que los NTD son necesarios para regular la cinética de compuerta de GluA1 y la forma en que el receptor es reclutado en la sinapsis. Esto abre nuevas vías de investigación para profundizar en el funcionamiento y el reclutamiento sináptico de los receptores GluA1 AMPA durante el aprendizaje.

Además, defectos en el funcionamiento de los receptores de glutamato se asocian con trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos como los accidentes cerebrovasculares, la epilepsia, la esquizofrenia y la depresión. Estas nuevas investigaciones sobre su mecanismo de acción podrían señalar a los NTD como una posible diana farmacológica para intervenciones terapéuticas.

Este trabajo ha sido financiado por el UKRI MRC y el Wellcome Trust. Además, este proyecto ha recibido financiación del programa de investigación e innovación Horizonte 2020 de la Unión Europea en virtud del acuerdo de subvención nº 101024130.

Imagen: Imagen de criomicroscopía del receptor AMPA GluA1mostrando al estructura y flexibilidad de los dominios NTD. Ingo Greger, MRC-LMB, UK

Referencia Científica: Zhang D, Ivica J, Krieger JM, Ho H, Yamashita K, Stockwell I, Baradaran R, Cais O, Greger IH. Structural mobility tunes signalling of the GluA1 AMPA glutamate receptor. Nature 2023 DOI:10.1038/s41586-023-06528-0