La alteración de fragmentos muy cortos de genes neuronales, conocidos como microexones, provoca un estado de hiperactivación en el pez cebra. Esta es la conclusión principal de un estudio internacional dirigido por la Universidad Pompeu Fabra (UPF) y el Centro de Regulación Genómica (CRG). Un patrón anómalo en la presencia de microexones neuronales es el que da lugar a un estado de hiperactivación, caracterizado por una actividad neuronal intensificada e insomnio, que, a su vez, suele asociarse al estrés, pero también a trastornos del desarrollo neurológico. La regulación de la activación es un proceso que se ha conservado a lo largo de la evolución. Por lo tanto, este hallazgo podría ayudar a comprender el mecanismo subyacente en algunos trastornos del desarrollo neurológico en humanos, como el autismo o la esquizofrenia, afecciones asociadas a mutaciones de microexones.
Para sobrevivir, los animales deben estar preparados para reaccionar ante estímulos externos e internos. Esta activación del sistema nervioso central es un fenómeno muy extendido en todo el reino animal. Una regulación adecuada del estado de activación garantiza que las respuestas neuronales —y, por ende, las conductuales— mantengan un equilibrio entre la somnolencia o la disminución de la capacidad de respuesta, por un lado, y el insomnio y la hipersensibilidad sensorial, por otro; dos estados asociados al estrés y a los trastornos del desarrollo neurológico.
Para regular adecuadamente la activación durante el desarrollo y la edad adulta, los organismos necesitan una amplia variedad de proteínas, que se obtienen mediante el empalme alternativo. Se trata de un proceso que puede dar lugar a dos proteínas funcionalmente distintas, con una secuencia de aminoácidos similar pero no idéntica, que responde a la presencia o ausencia de uno o más microexones.
El estudio publicado en Science Advances muestra que, en el pez cebra, una alteración en la presencia de microexones neuronales provoca un estado de hiperactivación. Así, las larvas de pez con anomalías presentan un patrón de natación alterado y un sueño reducido. “Duermen con menos frecuencia y durante periodos más cortos, y tardan más en conciliar el sueño”, explica Tahnee Mackensen, primera autora del estudio, que añade: “Es fascinante ver cómo, al analizar el movimiento de estas larvas transparentes, se pueden deducir los estados internos de los peces”.
Además de las alteraciones conductuales, los investigadores han descubierto que los errores de empalme alteran los niveles de AMPc —una señal que se produce en el interior de las células y que regula la actividad neuronal—, lo que hace que sean más o menos excitables. “Los peces con anomalías se encuentran en un estado de sobreexcitación permanente”, aclara Mackensen. Presentan una mayor actividad en el prosencéfalo y un aumento de la señalización del AMPc, lo que explica la hiperactividad durante el día. Sin embargo, esta hiperactividad puede normalizarse mediante la manipulación farmacológica del AMPc.
Según el estudio, la reducción del AMPc mediante un inhibidor químico reduce la actividad de los peces mutados a un nivel normal, mientras que el mantenimiento de niveles elevados de AMPc en peces normales mediante fármacos —ya sea induciendo su síntesis o reduciendo su degradación— imita un comportamiento de alta activación, lo que confirma que el AMPc es fundamental para impulsar el comportamiento de activación. O, en palabras de la científica: “En las neuronas, el AMPc actúa como un termostato que regula su actividad”.
Estudio en el pez cebra con perspectiva humana
En un estudio anterior realizado por el mismo grupo, el conjunto de alteraciones conductuales y neuronales observadas en peces cebra con anomalías también se había descrito en moscas. “Sabemos que la alteración de estos microexones provoca privación del sueño en peces y moscas”, explica Manuel Irimia, director de la investigación. Y añade: “Es probable que este mecanismo se conserve en los mamíferos, incluidos los seres humanos, aunque quizá no exactamente del mismo modo”.
En los seres humanos, los trastornos del sueño y la hipersensibilidad sensorial son frecuentes en trastornos neurológicos como el autismo y la esquizofrenia, dos trastornos en los que, según los informes, se produce una alteración en la regulación de los microexones.
“Aunque no son la causa de la enfermedad, sabemos que los cambios en la producción de proteínas pueden contribuir a los síntomas del trastorno”, reconoce Irimia, director del laboratorio Transcriptomics of Development and Evolution Lab de la UPF y el CRG, que concluye: “En este sentido, es plausible estudiar si el tratamiento para restaurar el estado de activación en los peces también corrige o alivia los síntomas en otras especies”.
Esta vía de activación regulada por el AMPc también está relacionada con la ansiedad y la depresión. Por eso Mackensen cree que merece la pena seguir investigando, ya que “esto podría ser solo la punta del iceberg”.
Imagen: Niveles de calcio en las células cerebrales. Técnica utilizada para medir la actividad neuronal, en la que las células más activas aparecen más brillantes. Crédito: UPF - CRG
Acerca del estudio
Este estudio se ha llevado a cabo en el marco de la red de doctorado ZENITH sobre el pez cebra, financiada por la Comisión Europea.
Mackensen, T; et al.; Neuronal microexons modulate arousal via the cAMP-PKA-CREB pathway in zebrafish; Science Advances, juny de 2026.
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