El servicio de Neuropediatría y la Unidad de genética del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla han publicado en Frontiers Neuroscience el estudio “Rare Variants in 48 Genes Account for 42% of Cases of Epilepsy With or Without Neurodevelopmental Delay in 246 Pediatric Patients”, un trabajo colaborativo en el que han participado genetistas y neuropediatras de toda España y Portugal.
El objetivo de este trabajo ha sido caracterizar la arquitectura genética de la epilepsia en población pediátrica Ibérica y Canarias, realizando una secuenciación exómica dirigida de 246 pacientes con crisis epilépticas de inicio infantil con o sin retraso en el desarrollo neurológico. Se detectaron 107 variantes en 48 genes diferentes, implicados en la excitabilidad neuronal, el desarrollo neurológico, la transmisión sináptica y las vías metabólicas. En el 42% de los casos se detectaron variantes que se clasificaron como patogénicas o probablemente patogénicas. De los 48 genes mutados, 32 eran dominantes, 8 recesivos y 8 ligados al cromosoma X. De los pacientes para los que se podían realizar estudios familiares se demostró que las mutaciones eran de novo (no heredadas) en el 82% de los casos. Las variaciones en el número de copias (grandes pérdidas o ganancias de ADN) en la carga mutacional global fue del 9%.
Para este estudio se utilizaron paneles personalizados actualizados progresivamente con una alta cobertura media vertical lo que permitió el establecimiento de un diagnóstico definitivo en una gran proporción de casos (42%) y la detección de CNV (incluso duplicaciones) con alta fidelidad. En el 10,5% de los pacientes se detectaron asociaciones que están pendientes de confirmación mediante estudios funcionales y / o familiares.
Los resultados obtenidos tuvieron importantes consecuencias para el manejo clínico de los pacientes, ya que una proporción importante de ellos había sido diagnosticada erróneamente, y sus familias pudieron al fin recurrir al asesoramiento genético. En algunos casos, se seleccionó un tratamiento más apropiado para el paciente en cuestión, o se suspendió un tratamiento inapropiado.
Asimismo, los resultados de este estudio también sugieren la existencia de genes modificadores que pueden explicar la penetrancia incompleta de algunos genes relacionados con la epilepsia. Se requerirán más estudios para descubrir el papel de las variantes estructurales, las epimutaciones (epigenética) y la herencia oligogénica en la epilepsia, proporcionando así una imagen molecular más completa de esta enfermedad.
Para concluir, dado el amplio espectro fenotípico de la mayoría de los genes relacionados con la epilepsia, el uso de herramientas genómicas eficientes como la utilizada en este estudio es esencial para el diagnóstico y el tratamiento tempranos, y por tanto deberían de implementarse como herramientas de diagnóstico de primer nivel para niños con epilepsia sin una base etiológica clara.
Así, se podría ampliar la indicación de dichas herramientas genómicas, las cuales cubren el un amplio espectro clínico, en otras enfermedades de pediátricas de base genética.
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