Un estudio internacional en el que han colaborado la Universidad de Stanford, la Universidad de Illinois y el Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), que forma parte del Campus Vall d’Hebron, valida una nueva metodología para identificar variaciones genéticas inductoras de cáncer, lo que conocemos como drivers, a través del análisis de aumento de copias genéticas en modelos preclínicos organoides. El estudio se ha publicado en la revista Cell Reports.
Las células tumorales requieren de una o varias alteraciones en su ADN que provocan su división y proliferación incontrolada, denominadas drivers. Algunos de estos drivers consisten en un incremento en ciertas regiones del genoma del número de copias de ADN. Sin embargo, debido a que estas regiones pueden ser muy amplias, en muchos casos no se conoce cuál es el gen que actúa como driver dentro de esa región.
Este trabajo cuenta con una aproximación computacional liderada por el laboratorio de la Dra. Christina Curtis en la Universidad de Stanford y el Grupo de Biología Computacional del VHIO, liderado por el Dr. José Antonio Seoane y un screening en organoides desarrollado por el laboratorio del Dr. Calvin Kuo, de la Universidad de Stanford.
El objetivo de este trabajo era identificar nuevas alteraciones del número de copias inductoras del desarrollo del cáncer. “En primer lugar,” explica el Dr. José Antonio Seoane, jefe del grupo de Biología Computacional del Cáncer y co-primer autor del estudio junto al Dr. Ameen Salahudeen, Profesor asistente de la Facultad de Medicina de la Universidad de Illinois en Chicago, “realizamos un screening computacional con la idea de identificar las amplificaciones en el número de copias que podían estar relacionadas con la oncogénesis, analizando la frecuencia de aparición de estas alteraciones en los datos del Proyecto del Atlas del Genoma Humano (TCGA) y correlacionándolas con cambios en la expresión de los genes”.
Esta aproximación computacional integrativa permitió reducir el número de genes candidatos a ser drivers oncogénicos a unos 1.000. De entre estos un subconjunto de 393 genes candidatos se validaron en organoides (modelos tridimensionales de órganos creados en el laboratorio) de ratón y humanos de cáncer de esófago, cavidad oral, colon, estómago, páncreas y pulmón. Los investigadores provocaron amplificaciones del número de copias marcadas con un código de barras mediante la infección de cADN por lentivirus. Posteriormente dejaron crecer los organoides y se secuenciaron para cuantificar las poblaciones de genes marcados, a más clones más probabilidades de que ese gen sea efectivamente un driver.
“Utilizando este sistema de códigos de barras y lentivirus pudimos identificar diversos oncogenes ya conocidos como CDK4 y CDK6 o KRAS en estos tipos de cáncer validando la nueva metodología” explica el Dr. Seoane “pero, además, hemos sido capaces de identificar dos nuevos drivers oncogénicos FGF3 en cáncer de esófago y DYRK2 en cáncer de la cavidad oral”.
“El artículo que hemos publicado en la revista Cell Reports se trata de un estudio metodológico que demuestra la utilidad de este sistema para la detección de drivers inductores del desarrollo del cáncer, pero también tiene importancia clínica ya que existe un inhibidor de FGF3 aprobado en Estados Unidos para cáncer de vejiga y biliar y este estudio abre la puerta a investigar si será eficaz una terapia dirigida a FGF3 en pacientes con cáncer de esófago, que suele ser de mal pronóstico” concluye el Dr. José Antonio Seoane.
La investigación que realiza el Grupo de Biología Computacional del Cáncer del VHIO, liderado por el Dr. José Antonio Seoane cuenta con el apoyo de la Fundación “la Caixa”.
Referencia
Ameen A. Salahudeen, Jose A. Seoane, Kanako Yuki, Amanda T. Mah, Amber R. Smith, Kevin Kolahi, Sean M. De la O., Daniel J. Hart, Jie Ding, Zhicheng Ma, Sammy A. Barkal, Navika D. Shukla, Chuck H. Zhang, Michael A. Cantrell, Arpit Batish, Tatsuya Usui, David Root, William Hahn, Christina Curtis, Calvin J. Kuo. Functional screening of amplification outlier oncogenes in organoid models of early tumorigenesis. Cell reports. November 01, 2023. DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.113355
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