La microglía, un tipo de célula del sistema nervioso central, es la principal responsable de la muerte neuronal en el Síndrome de Leigh y de los síntomas neurológicos que se derivan de esta enfermedad mitocondrial. Así lo concluye un grupo de investigación del INc en un nuevo trabajo realizado en ratones modelos de la enfermedad. El estudio ha sido coordinado por Juan Hidalgo, investigador del INc y del Departamento de Biología Celular, Fisiología e Inmunología, y publicado en la revista GLIA.
El Síndrome de Leigh es la más común de las enfermedades mitocondriales. La causa de este grupo de enfermedades es un mal funcionamiento de las mitocondrias -los orgánulos encargados de generar la energía para que la célula funcione correctamente-, causado por mutaciones en el ARN mitocondrial o en el ADN celular. En el Síndrome de Leigh, los órganos y tejidos que necesitan más energía, como los músculos o el cerebro, no pueden funcionar con normalidad, provocando problemas motores y respiratorios muy graves en las personas que lo padecen.
Estudios previos habían descrito una elevada neuroinflamación en los cerebros de los ratones modelo de Síndrome de Leigh, pero se desconocía su efecto sobre el desarrollo de la enfermedad, que podía ser protector, inocuo o perjudicial. En el presente estudio, los investigadores han comprobado que la inflamación provoca la muerte neuronal y que las principales responsables del proceso son las células de la microglía. Estas células, que en condiciones normales se encargan de defender el sistema nervioso de agresiones externas o internas, atacan a las neuronas con disfunción mitocondrial, provocando su muerte.
En el trabajo, los investigadores han analizado el efecto de la supresión de las células microgliales mediante un fármaco, el Pexidartinib (PLX-3397). «Con la eliminación de la microglía los problemas motores tardaban más en aparecer y la esperanza de vida era mayor. Además, al estudiar los cerebros, comprobamos que había mucha menor pérdida neuronal», explica Kevin Aguilar, primer autor del artículo. «Este fármaco, que en principio no sería un buen candidato para tratar la enfermedad, ha sido una herramienta clave para identificar el efecto del proceso de neuroinflamación y entender cómo se produce la pérdida neuronal», añade.
En el estudio, también se ha analizad el papel de la IL-6, una proteína que modula la actividad inflamatoria y guía la actividad de la microglía. «Sospechábamos que esta proteína también tendría un papel clave en la sintomatología del Síndrome. Por ello quisimos analizar qué ocurría cuando había una deficiencia. Al contrario de lo que esperábamos, a pesar de que se reducían los problemas respiratorios, los efectos eran muy moderados. Esto nos hace pensar que existen otras proteínas implicadas», explica Aguilar. «Nuestro siguiente objetivo será justamente describir cuál es el proceso concreto mediante el cual las células de la microglía atacan a las neuronas y así poder desarrollar tratamientos más específicos y selectivos en un futuro» concluye.
El estudio, que es una colaboración entre el grupo de investigación en Neuroinflamación y estrés oxidativo y el laboratorio de Neuropatología Mitocondrial, ambos en el INc-UAB, es básico para comprender el Síndrome de Leigh y avanzar en la investigación de una terapia para las enfermedades mitocondriales, que afectan a 1 de cada 5.000 recién nacidos.
Imagen: Células microgliales en una región cerebral afectada en animales enfermos sin tratar (izquierda) y la misma región en animales tratados (derecha).
Artículo: Aguilar K, Comes G, Canal C, Quintana A, Sanz E, Hidalgo J. Microglial response promotes neurodegeneration in the Ndufs4 KO mouse model of Leigh syndrome. GLIA. 2022 Juny 30. Doi: 10.1002/glia.24234
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