Cerca de la mitad de las personas con síndrome de Down o trisomía 21 presentan defectos cardíacos congénitos, que pueden llegar a ser graves y requerir cirugía y monitorización continua. Junto a otros rasgos y características del síndrome de Down las anomalías cardíacas asociadas se producen como consecuencia de la presencia de una copia adicional del cromosoma 21. No obstante, hasta ahora se desconocía cuáles de los 230 genes presentes en este cromosoma estaban implicados, lo que ha limitado la posibilidad de desarrollar terapias específicas.
Recientemente, un estudio dirigido por investigadores del Instituto Francis Crick y el University College of London ha abierto una vía de investigación terapéutica prometedora. Los investigadores han identificado al gen DIRK1A como responsable de los defectos cardíacos en síndrome de Down. La inhibición del gen, en modelos de ratón deriva en una reversión parcial de los defectos, lo que lo convierte en una diana terapéutica de interés. Los resultados se han publicado en Science Translational Medicine.
Una copia adicional de DYRK1A induce defectos cardíacos
En una primera aproximación, los investigadores analizaron muestras de fetos humanos con síndrome de Down y modelos embrionarios de ratón, donde observaron una expresión reducida de genes relacionados con la respiración mitocondrial y la proliferación celular.
A continuación, a partir de un estudio de mapeo genético sistemático, en el que analizaron el impacto de diferentes regiones del cromosoma 21 en los defectos cardíacos, los investigadores identificaron a DYRK1A como gen potencialmente implicado en esta característica.
El gen DYRK1A codifica para una enzima kinasa que regula diferentes procesos celulares como la proliferación y crecimiento. En neuronas, también está implicado con la formación y maduración de las terminaciones nerviosas. Este gen se había asociado previamente a diversas características del síndrome de Down, incluyendo el impacto en las capacidades cognitivas y cambios faciales. Sin embargo, su relación con el desarrollo cardíaco no había sido explorada hasta este estudio.
Análisis funcionales en modelos de ratón revelaron que el exceso de Dyrk1a (la versión del gen en ratones) inhibe la actividad de genes esenciales para la división celular y la función mitocondrial durante el desarrollo cardíaco, contribuyendo al perfil de expresión alterado observado en los estudios iniciales. Estas alteraciones moleculares resultan en la incapacidad del corazón para separarse correctamente en cuatro cámaras, un defecto comúnmente conocido como “agujero en el corazón”.
Sin embargo, los investigadores encontraron que la tercera copia de Dyrk1a no es suficiente por sí misma para provocar los defectos cardíacos, lo que indica que debe haber otro gen o genes implicados.
Potencial terapéutico de los resultados
Los resultados del trabajo, que indican que la alteración en la dosificación del gen DYRK1A tiene un impacto directo en el desarrollo cardíaco, apuntan a la inhibición de DYRK1A como posible diana terapéutica.
A partir de estudios en embriones de ratones modelos del síndrome de Down, los investigadores observaron que reducir el número de copias de Dyrk1a de tres a dos revierte parcialmente lla alteración en la proliferación celular y función mitocondrial de las células cardíacas y rescata los defectos en la formación de las cámaras del corazón. De forma similar, el tratamiento de ratones durante la gestación con un inhibidor de DYRK1A revirtió los cambios de expresión en el corazón en desarrollo.
No obstante, existe una limitación importante. “Nuestra investigación demuestra que la inhibición de DYRK1A puede revertir parcialmente los cambios en los corazones de ratón, lo que sugiere que puede ser un enfoque terapéutico útil”, Victor Tybulewicz, responsable del Laboratorio de Síndrome de Down y Biología de Células Inmunitarias del Instituto Francis Crick. “Sin embargo, en los humanos el corazón se forma en las primeras 8 semanas de embarazo, probablemente antes de que se pueda detectar el síndrome de Down en el bebé, por lo que sería demasiado pronto para el tratamiento. La esperanza es que un inhibidor de DYRK1A pueda tener efecto sobre el corazón más adelante en el embarazo, o incluso mejor después del nacimiento. Son posibilidades que estamos investigando actualmente”.
En la actualidad, la empresa Perha Pharmaceuticals, con la que han colaborado los investigadores, ya está investigando una terapia para el trastorno cognitivo basada en inhibidores de DYRK1A en personas con síndrome de Down.
Estudios futuros
Los resultados del trabajo mejoran la comprensión de los mecanismos biológicos que participan en el desarrollo del síndrome de Down y proporcionan nuevas posibilidades terapéuticas para los defectos cardíacos asociados al síndrome.
También abren importantes cuestiones. “Aún no sabemos por qué los cambios en la división celular y las mitocondrias hacen que el corazón no pueda formar correctamente las cavidades. La disfunción de las mitocondrias también se ha relacionado con el deterioro cognitivo en el síndrome de Down, por lo que potenciar la función mitocondrial podría ser otra vía terapéutica prometedora,” ha destacado Rifdat Audi, investigadora postdoctoral en el Instituto Francis Crick y uno de los autores principales del trabajo.
Otra cuestión a resolver es qué otros genes del cromosoma 21 pueden estar implicados en los defectos cardíacos asociados al síndrome de Down.
Amparo Tolosa, Genotipia
Imagen: Un estudio identifica qué gen de los 230 localizados en el cromosoma 21 es responsable de los defectos cardíacos en el síndrome de Down y potencial diana para futuras terapias. Imagen: Getty Images, vía Canva.
Artículo científico: Lana-Elola E, et al. Increased dosage of DYRK1A leads to congenital heart defects in a mouse model of Down syndrome. Sci Transl Med. 2024 Jan 24;16(731):eadd6883. doi: http://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.add6883
Fuente: Gene behind heart defects in Down syndrome identified. https://www.crick.ac.uk/news-and-reports/2024-01-24_gene-behind-heart-defects-in-down-syndrome-identified
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