El trabajo, publicado en la revista Nature Communications, abre la puerta al desarrollo de candidatos a fármacos eficaces que aprovechan plenamente el potencial terapéutico de Siglec-15. Estos conocimientos contribuirán significativamente al desarrollo de nuevas inmunoterapias y enfoques específicos para el tratamiento del cáncer.
Un equipo multidisciplinar de investigación de CIC bioGUNE, liderado por la Dra. June Ereño Orbea, el Dr. Jesús Jiménez Barbero y el Dr. Asís Palazón, todos ellos investigadores Ikerbasque, ha revelado la estructura y mecanismo de acción de Siglec-15, un modulador inmune con gran potencial en inmunoterapia contra el cáncer.
El artículo científico titulado "Structural insights into Siglec-15 reveal glycosylation dependency for its interaction with T cells through integrin CD11b" ha sido publicado en la revista Nature Communications y abre la puerta al desarrollo de candidatos a fármacos eficaces que puedan aprovechar el potencial terapéutico de Siglec-15.
Muy recientemente, Siglec-15 ha ganado un interés significativo como un objetivo terapéutico potencial debido a su perfil de expresión distinto y su potencial en el tratamiento del cáncer. Sin embargo, la comprensión limitada de su estructura y cómo interactúa con otras moléculas había obstaculizado, hasta el momento, el desarrollo de fármacos.
En este estudio, el equipo de investigación de CIC bioGUNE, en colaboración con científicos de la Nova School of Science and Technology de Lisboa y del Departamento de Química la Universidad de la Rioja ha dilucidado la estructura de Siglec-15 y su epítopo de unión a un anticuerpo bloqueante anti-Siglec-15, utilizando cristalografía de Rayos X. A través de técnicas avanzadas como la resonancia magnética nuclear de diferencia de transferencia de saturación (STD-RMN) y cálculos computacionales, el equipo ha desentrañado el modo de unión de Siglec-15 a distintos sialoglicanos, carbohidratos fuertemente asociados a distintos tipos de cáncer, incluyendo el denominado antígeno sialil Tn (STn).
El estudio ha revelado que la unión de Siglec-15 a las células T, que carecen de expresión de STn, depende de la presencia de otros sialoglicanos. Además, el estudio ha identificado la integrina leucocitaria CD11b como un ligando de Siglec-15 en células T humanas. Estos descubrimientos proporcionan una comprensión integral de las características estructurales de Siglec-15 y enfatizan el papel crucial de la glicosilación para el control de las respuestas de las células T de nuestro sistema inmune.
La Dra. María Pia Lenza, la Dra. Leire Egia-Mendikute y el Dr. Asier Antoñana Vildosola, que han participado en la investigación, han mostrado su satisfacción por las implicaciones de estos hallazgos. Consideran que estos conocimientos contribuirán significativamente al desarrollo de nuevas inmunoterapias para el tratamiento del cáncer.
La Dra. June Ereño Orbea, el Dr. Jesús Jiménez Barbero y el Dr. Asís Palazón, autores principales del estudio, han destacado la importancia de la glicosilación para la manipulación de las respuestas inmunes.
Los hallazgos de esta investigación, que continúa en CIC bioGUNE, tienen implicaciones para el diseño de inmunoterapias de última generación contra el cáncer. Se abren así nuevas posibilidades que apunten a Siglec-15 o sus receptores glicosilados como dianas terapéuticas.
Referencia: Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-023-39119-8
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Con el apoyo del Gobierno Vasco, el Grupo SPRI y las Diputaciones forales de los tres territorios, la alianza busca impulsar la colaboración entre los centros que la integran, reforzar las condiciones para generar y transmitir conocimiento a las empresas con la intención de contribuir a su competitividad y proyectar la capacidad científico-tecnológica vasca en el exterior.
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