Muchas enfermedades, entre ellas el cáncer, están relacionadas con el envejecimiento y, con el incremento de la esperanza de vida, estas enfermedades son cada vez más prevalentes. Investigar y entender el envejecimiento es, por lo tanto, crucial para hacer frente a estas patologías y también para favorecer un envejecimiento más saludable.
Una de las áreas de investigación dentro del campo del envejecimiento es el rejuvenecimiento, es decir, el restablecimiento de las características propias de edades más tempranas en células o tejidos envejecidos.
Científicos del laboratorio de Plasticidad Celular y Enfermedad del IRB Barcelona, liderados por el investigador ICREA Dr. Manuel Serrano, han logrado rejuvenecer algunos órganos y tejidos de ratones mediante un ciclo de reprogramación celular. En concreto, los investigadores han observado cambios significativos en el páncreas, el hígado, el bazo y la sangre de los ratones.
“El objetivo de este trabajo fue identificar los procesos iniciales de la reprogramación in vivo y del rejuvenecimiento celular con idea de identificar aquellos en los que se pueda intervenir en estudios futuros, ya sea a través de fármacos o bien a nivel nutricional”, explica el Dr. Serrano.
Los factores de Yamanaka y la reprogramación celular
Todos los tejidos del organismo se caracterizan por tener un tipo de células muy especializadas, como por ejemplo las neuronas o las células musculares, entre muchas otras. La identidad de estas células se consideraba fija e inamovible, hasta que el investigador japonés Shinya Yamanaka encontró la manera de cambiar la identidad de las células (es decir, “reprogramarlas”) introduciendo en ellas altos niveles de cuatro proteínas, llamadas “factores de Yamanaka” (OCT4, SOX2, KLF4 y MYC).
Aunque estas proteínas pueden encontrarse en algunas de nuestras células, es la presencia simultánea de altos niveles de las cuatro proteínas lo que es capaz de cambiar la identidad de las células.
Esta técnica permite realizar algo que hasta entonces era impensable. En concreto, partir de células de un paciente que sean fáciles de obtener (como por ejemplo, las de la piel) y convertirlas en otras que son muy difíciles o imposibles de conseguir como por ejemplo células cardíacas o neuronas, que luego se pueden usar para aplicaciones de terapia celular.
Gracias a estos avances, el Dr. Yamanaka obtuvo el Premio Nobel de Medicina en 2012, apenas 6 años después de su descubrimiento.
En 2013, en un trabajo liderado por la Dra. María Abad y el Dr. Serrano se logró repetir la reprogramación celular en el interior de animales de experimentación, es decir, sin necesidad de extraer las células de partida, reprogramarlas in vitro y luego volver a implantarlas. Sin embargo, cabe destacar el hecho de que cambiar la identidad de las células en un organismo vivo ocasiona importantes desajustes en los tejidos, que pierden su función y acaban produciendo un tipo de tumores que son característicos del estado embrionario, llamados teratomas. A pesar de eso, estos hallazgos abrieron la puerta a estudiar la reprogramación directamente en animales.
El hito del rejuvenecimiento de los órganos
Tres años después, en el laboratorio dirigido por el Dr. Juan Carlos Izpisúa-Belmonte, en La Jolla (California), se observó que, si se iniciaba la reprogramación en animales y se interrumpía a mitad del proceso, las células volvían a su identidad inicial, lo cual evitaba los desajustes celulares y los teratomas.
Para su sorpresa, el equipo de Izpisúa-Belmonte observó que cuando este proceso de reprogramación parcial y reversible se repetía durante múltiples ciclos, el resultado final era un rejuvenecimiento celular que afectaba a todo el organismo, haciendo que los ratones fueran más sanos y resistentes a las enfermedades.
Así, en 2016 se despertó un enorme interés por este método de rejuvenecimiento celular, que todavía no se entiende en toda su complejidad y que es estudiado en detalle por numerosos laboratorios.
Un paso más para entender el rejuvenecimiento
En este último estudio, publicado en la revista Aging Cell, los investigadores han estudiado los efectos de un único ciclo de estimulación de los factores de Yamanaka con el objetivo de poder definir mejor los mecanismos implicados. Para ello, han estudiado los cambios que suceden durante el envejecimiento en el metabolismo, la expresión de los genes y el estado del ADN de las células, y cómo estos cambios son parcialmente revertidos por la reprogramación.
“Queríamos estudiar los efectos iniciales del proceso de rejuvenecimiento y ha sido una grata sorpresa observar mejoras tan evidentes a nivel molecular, sobre todo en el páncreas”, explica la Dra. Dafni Chondronasiou, primera autora de artículo.
Este trabajo se ha llevado a cabo en colaboración con cerca de 20 instituciones internacionales. Destaca la contribución de los grupos de la Dra. María Abad del Instituto Vall d´Hebron de Oncología en Barcelona, el Dr. Mario Fraga del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CINN-CSIC), la Universidad de Oviedo (IUOPA) y el Instituto de Investigación Sanitaria del Principado de Asturias (ISPA); el Dr. Guido Kroemer del Instituto Gustave Roussy de París y el Dr. Wolf Reik del Instituto Babraham de Cambridge (Reino Unido), recientemente nombrado Director del Altos Labs Cambridge Institute.
Artículo relacionado:
Multi‐omic rejuvenation of naturally aged tissues by a single cycle of transient reprogramming
Dafni Chondronasiou, Diljeet Gill, Lluc Mosteiro, Rocio G. Urdinguio, Antonio Berenguer‐Llergo, Mònica Aguilera, Sylvere Durand, Fanny Aprahamian, Nitharsshini Nirmalathasan, Maria Abad, Daniel E. Martin‐Herranz, Camille Stephan‐Otto Attolini, Neus Prats, Guido Kroemer, Mario F. Fraga, Wolf Reik & Manuel Serrano
Aging Cell (2022) DOI: 10.1111/acel.13578
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