La activación de ciertos elementos móviles del genoma en el cerebelo puede causar neurodegeneración y tiene un papel relevante en la ataxia, indica un reciente estudio realizado por investigadores de la Universidad de Yale.
Los elementos genéticos móviles conocidos como LINE-1, que representan alrededor de un 21 por ciento del genoma humano, se caracterizan por ser los únicos retrotransposones activos de forma autónoma. Estudios previos habían relacionado la expresión y actividad elevada de estos elementos con el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas. No obstante, hasta el momento no se sabía si su expresión era suficiente para causar degeneración. Un nuevo estudio dirigido por investigadores de la Universidad de Yale, publicado en Neuron, indica que sí y los presenta como una contribución importante para el desarrollo de la ataxia telangiectasia.
Los investigadores se enfocaron en estudiar el efecto de la activación de los LINE-1 en cerebelo. Esta región es especialmente interesante porque se ha observado que mantiene una expresión elevada de elementos silenciadores de los LINE-1, tanto durante el desarrollo fetal como tras el nacimiento. En otras regiones cerebrales, la expresión de estos elementos que reprimen la actividad de los LINE-1 se reduce tras el nacimiento.
Al analizar muestras de controles y pacientes con diferentes tipos de ataxia cerebelar hereditaria los investigadores encontraron un aumento en la actividad de los elementos LINE-1 en los pacientes con ataxia telangiectasia, derivado de la pérdida de elementos silenciadores.
A continuación, para determinar si el incremento detectado en la actividad de LINE-1 puede causar la neurodegeneración por sí mismo o es un efecto relacionado, los investigadores utilizaron un modelo en ratón en el que se podía estimular la expresión y activación de elementos LINE-1 en el cerebelo. En este modelo observaron que los ratones en los que se había aumentado la expresión los elementos LINE-1 desarrollaban ataxia de características similares a las ataxias humanas, con signos moleculares de daños en el ADN, estrés y neurodegeneración en el cerebelo, especialmente en la capa de células de Purkinje.
En resumen, los resultados obtenidos en humanos y ratón indican que la activación de LINE-1 es suficiente para generar neurodegeneración. Además, apuntan a un papel de este mecanismo en el desarrollo de la ataxia cerebelar, donde los investigadores estiman que deben intervenir también otros procesos biológicos adicionales.
Una ventana al tratamiento
El trabajo también ofrece una posible aproximación terapéutica para la ataxia. Estudios previos indicaban que el tratamiento con fármacos antirretrovirales ya aprobados, que inhiben la transcriptasa reversa (enzima codificada por los propios LINE-1 y necesaria para su activación) puede atenuar la patología asociada a la elevada expresión o activación de los LINE-1.
Al tratar los ratones modelo de ataxia con un inhibidor de la transcriptasa reversa, los investigadores observaron una reducción en la progresión de la ataxia y una mejora en las características moleculares asociadas como los daños en el ADN, el estrés celular o la pérdida de equilibrio homeostático en las células de Purkinje.
En el terreno especulativo y todavía por evaluar, el tratamiento con antirretrovirales podría inhibir la activación de los elementos LINE-1 en aquellas personas con predisposición genética a desarrollar ataxia. Otra cuestión por resolver será la implicación de la activación de los LINE-1 en otros trastornos neurodegenerativos, aspecto que ya investigan algunos laboratorios. “Seguramente haya múltiples elementos que contribuyan a estos trastornos, pero el papel de los LINE-1 ofrece a los investigadores una emocionante línea de investigación”, ha indicado Takehiro Takahashi, investigador asociado en la Facultad de medicina de Yale y primer autor del trabajo.
Amparo Tolosa, Genotipia
Imagen: La activación de ciertos elementos móviles del genoma puede producir neurodegeneración y favorecer el desarrollo de ataxia. Robina Weermeijer, para Unsplash.
Artículo científico: Takahashi T, et al. LINE-1 activation in the cerebellum drives ataxia. Neuron. 2022 Sep 2:S0896-6273(22)00743-7. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.neuron.2022.08.011
Fuente: ‘Jumping’ genes yield new clues to origins of neurodegenerative disease. https://news.yale.edu/2022/09/06/jumping-genes-yield-new-clues-origins-neurodegenerative-disease
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