Un estudio publicado en la revista Genes & Development ha descubierto un gen que normalmente suprime la formación de tumores, pero que se reprograma al inicio de la leucemia promielocítica aguda (APL por sus singlas en inglés), un cáncer agresivo que causa entre 5-15% de todos los tipos de leucemia.
Los hallazgos allanan el camino para el desarrollo de fármacos que aumenten la expresión del gen en las primeras etapas de la formación del cáncer, interceptando la enfermedad antes de que se vuelva incontrolable.
La APL se produce debido a translocaciones cromosómicas, en las que un cromosoma se rompe y una parte se vuelve a unir a un cromosoma diferente. En la APL, este evento de fusión ocurre entre los genes de la leucemia promielocítica (LMP) y el receptor alfa del ácido retinoico (RARα). El resultado es que las células madre previamente sanas comienzan a expresar una nueva proteína, PML/RARα, que bloquea su diferenciación. Eventualmente, la médula ósea se llena de glóbulos blancos anormales conocidos como promielocitos, que conducen a la escasez de otros tipos de células sanguíneas y evitan la producción normal de la sangre.
Los tratamientos para la APL incluyen fármacos como el ácido todo-trans-retinoico (ATRA), que hace que 90 % de los casos entren en remisión. Sin embargo, todavía se requieren nuevas vías de terapia para los pacientes que no responden a este tratamiento, así como para la gran proporción de pacientes que recaen después de algunos años.
A pesar de la importancia de las translocaciones cromosómicas en el inicio de la enfermedad, se sabe poco sobre cómo PML-RARα afecta a la arquitectura genómica de las células. Un equipo científico del Centro de Regulación Genómica (CRG), el Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG-CRG) y el Instituto Europeo de Oncología en Milán, usaron modelos de ratón que imitan de cerca la progresión de APL en humanos para estudiar cambios en las células durante el inicio y la progresión de la enfermedad.
Descubrieron que PML-RARα inicia una serie de alteraciones que afectan el soporte estructural de los cromosomas, reprime la transcripción, y resulta en cambios en los compartimentos cromosómicos que "abren" o "cierran" el acceso a regiones particulares del genoma.
Uno de los genes más afectados por estos cambios en la primera etapa del desarrollo es Klf4, que codifica una proteína que se une al ADN para controlar la tasa de transcripción de la información genética, también conocida como un factor de transcripción. La actividad de Klf4 se inactivó durante la progresión de APL. El equipo científico descubrió que cuando se manipulaban las células para sobre-expresar Klf4, se suprimían los rasgos de autorrenovación de las células cancerosas y se revertían los efectos causados por el efecto de PML-RARα.
“La sobreexpresión de Klf4 actúa como un supresor de tumores en la leucemia promielocítica aguda. Nuestro hallazgo abre una nueva vía de tratamiento para atacar esta enfermedad agresiva junto con los tratamientos existentes. En estudios de seguimiento hemos observado que la combinación de ATRA con la sobreexpresión de KLF4 puede suprimir los rasgos cancerígenos mediados por PML-RARa, lo que señala una posible terapia derivada de este trabajo para pacientes que no responden a fármacos o sufren una recaída”, afirma Glòria Mas Martin, primera autora del estudio y previamente investigadora posdoctoral en el CRG.
El método, desarrollado en el laboratorio de Luciano Di Croce en el CRG, también se puede utilizar para estudiar cambios en la arquitectura genómica de otros tipos de cáncer, lo cual, según los autores, podría revelar otras posibles dianas terapéuticas aún por descubrir. “Los pasos que inician el cáncer son los más interesantes porque son el equivalente a la bola de nieve que se convierte en avalancha. Este enfoque podría utilizarse para comprender los primeros efectos de otras proteínas oncogénicas que actúan como represores de la transcripción, lo que conduciría al desarrollo de nuevas terapias dirigidas a un mecanismo antes de que se descontrole”, afirma el Profesor de Investigación ICREA Luciano Di Croce, autor principal del estudio y investigador en el CRG.
Imagen:Hematopoietic stem cells and pro-leukemic cells pictured together in cell culture. Credit: Saverio Minucci/Instituto de Oncologia de Milan
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