Un análisis exhaustivo realizado in silico de emparejar los 64 agentes terapéuticos desarrollados para tratar el cáncer de mama -la mitad en uso y la mitad en fase clínica- ha permitido a investigadores del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) identificar 10 combinaciones completamente nuevas, nunca probadas y con alto potencial para combatir el cáncer de mama.
El trabajo liderado por el investigador ICREA Patrick Aloy, se ha basado en el estudio de las redes de señalización celular, es decir, teniendo en cuenta las señales celulares que los fármacos alteran al tocar las moléculas diana donde van dirigidas.
7 de las 10 combinaciones testadas en células de cáncer de mama in vitro han mostrado un buen grado de sinergia, es decir, que el efecto conjunto es más potente que la suma de los efectos individuales, y una de ellas ha sido validada en ratones.
Los resultados en modelos murinos indican que la combinación de raloxifene y cabozantinib, dos fármacos usados hoy por los oncólogos, potencia "drásticamente" el efecto antitumoral de los dos fármacos por separado, como escriben los autores en Cancer Research, revista científica de la Asociación Norteamericana de Enfermos de Cáncer, que ha publicado los resultados en edición digital avanzada.
Patrick Aloy, jefe del laboratorio de Bioinformática estructural y biología de redes en el IRB Barcelona, resume: "encontramos muchas más combinaciones sinérgicas in silico que las surgidas de ensayos combinatorios hechos hasta ahora en laboratorio con técnicas de alto rendimiento, y damos detalle experimental de las mismas. Esto significa que los análisis computacionales previos se traducen en mejores resultados y más fiables".
Los investigadores indican que para el 70% de las combinaciones testadas, el efecto conjunto de los dos fármacos es "mucho mayor" que el efecto individual y, por lo tanto, "para conseguir los mismos efectos terapéuticos se podrían reducir mucho las dosis".
En el caso concreto de combinar raloxifene y cabozantinib testado en ratones, los científicos ven que el tumor se reduce en un 60%, mientras que el efecto individual de los fármacos sólo consigue detener el crecimiento del tumor. Además, pueden usarse 3 veces menos dosis de un fármaco y 25 veces menos del otro que las cantidades que se prescriben actualmente.
"Estode por sí ya es muy importante dado que los fármacos no dejan de ser veneno para matar las células. Si con menos dosis consigues más o -aunque sea- el mismo efecto quimioterapéutico, es una gran ventaja para los pacientes de cara a mitigar los efectos secundarios", dice Aloy. "Además, y en principio, se evitaría o aplazaría la aparición de resistencias", prevé.
En el tratamiento del cáncer, también en el de mama, uno de los problemas con que se enfrentan pacientes y oncólogos es la aparición de resistencias al tratamiento. Las células cancerosas se vuelven "insensibles" a los fármacos que las deberían matar.
Estas resistencias se deben a que la célula cancerosa, mediante la aparición de mutaciones aleatorias, aprende a sortear la acción del fármaco. En un 15% de los casos, la finta se produce porque se ponen en funcionamiento señales moleculares alternativas, que permiten a las células tumorales reactivar la división celular o evitar la muerte celular programada. La terapia combinada de dos o más fármacos se presenta como una vía prometedora para combatir este tipo de resistencia.
"Nuestros análisis nos han permitido predecir las vías de señalización que quedan inhibidas con la acción conjunta de dos fármacos", indica Samira Jaeger, investigadora posdoctoral y primera autora del trabajo. Los científicos validan a nivel molecular que, efectivamente, se neutralizan las moléculas que predecía el modelo in silico. "Nuestro objetivo combinando fármacos es atacar la célula tumoral por varios puntos a la vez que haga muy difícil que resista el tratamiento porque tendrá incapacitadas al mismo tiempo las vías que le permitirían sobrevivir y proliferar", indica.
Ahora, con el modelo computacional de redes validado, los científicos tienen abiertas tres líneas de investigación.
En primer lugar y para avanzar paso a paso hacia la clínica, probar la combinación de raloxifene y cabozantinib en tumores de pacientes implantados en ratones. Para dicho objetivo, como en el trabajo ya realizado, cuentan con la colaboración del investigador ICREA del programa de Oncología, Angel R. Nebreda, también del IRB Barcelona.
En segundo lugar, con el mismo objetivo de encontrar tratamientos más potentes para el cáncer de mama, el laboratorio se centrará en emparejar un antitumoral y fármacos prescritos para otras alteraciones, como antidiabéticos o antihipertensivos.
En último lugar, el laboratorio de Aloy está poniendo a punto la metodología experimental que ha de permitirles comprobar que las terapias combinatorias son eficientes para combatir la resistencia a largo plazo.
Este estudio ha contado con financiación del Consejo Europeo de Investigación (ERC Consolidator grant), el Ministerio de Economía y Competitividad y fondos FEDER, una beca EU Marie Curie COFUND y la Generalitat de Catalunya.
Artículo de referencia:
Samira Jaeger, Ana Igea, Rodrigo Arroyo, Victor Alcalde, Begoña Canovas, Modesto Orozco, Angel R. Nebreda and Patrick Aloy
Quantification of pathway crosstalk reveals novel synergistic drug combinations for breast cancer
Cancer Research (2016) DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0097
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