La inhibición de Myc, una promesa cada vez más cerca de convertirse en realidad

Los avances en la investigación están permitiendo cada vez más entender cómo funciona el cáncer. Al comprender sus mecanismos es posible desarrollar nuevos tratamientos dirigidos a dianas específicas que mejoren los resultados de las terapias actuales. Una de estas dianas es la oncoproteína Myc. Aunque desde hace muchos años se sabe que tiene un papel importante en el desarrollo de los tumores, se consideraba un objetivo difícil de atacar. Tras más de dos décadas investigando cómo superar esta dificultad y convertir a Myc en una diana para los tratamientos del cáncer, la Dra. Laura Soucek, jefa del Grupo de Modelización de Terapias Anti-Tumorales en Ratón del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), se ha convertido en una de las mayores expertas en este campo.

Recientemente, tres publicaciones del grupo de la Dra. Soucek han sintetizado los últimos avances en el desarrollo de terapias dirigidas específicamente contra Myc: una en la revista Expert Opinion on Therapeutic Targets en febrero y dos en la revista Cells en abril. Se trata de tres artículos de revisión que abordan aspectos como la biofísica de Myc, el desarrollo de Omomyc –el inhibidor de Myc diseñado por la Dra. Soucek– y la importancia de Myc en una enfermedad concreta como el cáncer de pulmón.

Myc, una proteína muy cambianteEl último de los artículos publicados ha sido en la revista Cells en abril, dentro de una edición especial sobre Myc. En este artículo la Dra. Laura Soucek ha trabajado con la Dra. Marie-Eve Beaulieu, cofundadora de Peptomyc SL, una spin-off del VHIO, y con el Dr. Francisco Castillo, también de Peptomyc SL, y en él se abordan las características estructurales y biofísicas de Myc.

Uno de los problemas que ha motivado que hasta ahora Myc se considerase una diana imposible para el tratamiento del cáncer radicaba en la forma en que se comporta esta proteína: Myc no tiene una estructura muy definida y cambia constantemente. “Myc tiene un papel central e irremplazable en los tumores humanos, pero es complicado diseñar un inhibidor que pueda encajar con ella. Es como tener que desarrollar una llave para una cerradura que va cambiando de forma todo el tiempo”, explica la Dra. Marie-Eve Beaulieu, que justifica de esta manera que todavía no haya ningún fármaco aprobado contra Myc. “Los que se han desarrollado hasta ahora no son específicos y no reconocen solamente a Myc, sino también a moléculas parecidas, lo que puede causar efectos secundarios”, añade.

El valor de Myc como objetivo en el cáncer de pulmónEn el artículo publicado en Expert Opinion on Therapeutic Targets, en el que también han colaborado el Dr. Daniel Massó-Vallés y la Dra. Marie-Eve Beaulieu de Peptomyc, SL, se explora cómo las estrategias inhibidoras de Myc están en camino a su aplicación clínica en el ámbito del cáncer de pulmón. El de pulmón es actualmente la primera causa de muerte por cáncer a nivel mundial. A pesar de los avances en los últimos años en la inmunoterapia y las terapias personalizadas, su pronóstico todavía es grave y la recurrencia es frecuente. Al igual que en la mayoría de los cánceres, en los de pulmón el gen Myc juega un papel importante tanto en la progresión del tumor como en la resistencia a las terapias. “Hemos recopilado la literatura más reciente sobre el desarrollo de los inhibidores de Myc y hemos visto como esta es una oportunidad sin precedentes para intervenir en la progresión del tumor, así como en la resistencia terapéutica”, explica la Dra. Soucek, quien además añade que, aunque las diferentes estrategias están más cerca de la práctica clínica, todavía se necesita más trabajo para evaluar su uso también en combinación con otros tratamientos estándar del cáncer. “Por ejemplo, Myc también está relacionado con la supresión del sistema inmunitario. El empleo de fármacos que inhiben Myc en combinación con inmunoterapia es otro enfoque muy prometedor”, añade la Dra. Soucek.

Myc es en realidad una familia compuesta por tres proteínas: c-Myc, N-Myc y L-Myc. Aunque los distintos miembros de esta familia presentan algunas diferencias entre sí, la literatura revisada por la Dra. Soucek, la Dra. Beaulieu y el Dr. Massó-Vallés ha servido para ver como algunas de las estrategias inhibidoras, como por ejemplo Omomyc, funcionan contra todos ellos.

22 años de OmomycPrecisamente el segundo de los artículos que se ha publicado este mes en el marco del número especial de Cells sobre Myc analiza cómo ha sido el desarrollo de Omomyc, una empresa que se inició hace ya más de dos décadas, cuando en 1998 se diseñó y publicó por primera vez como una herramienta de laboratorio para estudiar la perturbación de Myc.

En este artículo se apunta cómo Omomyc ha demostrado diversas propiedades que lo convierten en una prometedora herramienta para el tratamiento de múltiples tipos de cáncer. De esta forma ha quedado demostrada su capacidad para inducir la muerte celular de los tumores, pero no de las células normales, y cómo es capaz de bloquear la proliferación e invasión de las células tumorales. También se explica cómo Omomyc puede detener la diafonía entre el tumor y su microambiente y de esta forma desencadenar el reclutamiento de células del sistema inmunitario.

“Muchas de estas capacidades de Omomyc se describieron en modelos de ratones genéticamente modificados, y traducir esta prueba de concepto del laboratorio a la clínica no ha sido una tarea fácil”, explica la Dra. Soucek. Sin embargo, “el efecto terapéutico recientemente descrito de la miniproteína Omomyc, tras el descubrimiento de su capacidad de penetración celular, representa un cambio total de paradigma”, apunta la Dra. Soucek, que considera que todos estos avances de los últimos años suponen estar un paso más de cerca de llevar la inhibición de Myc a la práctica clínica.

“En 2021 esperamos que empiecen los ensayos clínicos y en los próximos años sabremos mucho más sobre la seguridad del tratamiento con Omomyc, pero sobre todo de su eficacia. Primero en cáncer de pulmón, mama y colorrectal, pero esperamos que en el futuro esto pueda ampliarse a muchos otros tipos de tumores”.

El artículo publicado ahora finaliza explicando las dos décadas de trabajo con Omomyc. “En este artículo hemos detallado todo el camino que hemos recorrido con Omomyc, desde su diseño y los primeros ensayos en células hasta la creación del primer ratón transgénico basado en Omomyc, donde se demostró que Myc podía ser atacado, causando un efecto antitumoral sorprendente y con efectos secundarios mucho más leves que la quimioterapia”, explica el Dr. Massó-Vallés.

Todo este trabajo ha servido para demostrar que la inhibición de Myc es una estrategia segura y efectiva: comparte las ventajas de los tratamientos dirigidos en donde se incide sobre las células cancerosas y no sobre los tejidos normales vecinos, pero al mismo tiempo logra superar algunos de sus inconvenientes, como el desarrollo de resistencias. “Esto es gracias a que se ataca una función central y no redundante en la mayoría, sino en todas las células tumorales”, apunta la Dra. Soucek.

“El valor de este artículo también está en que es la primera vez que se hace una revisión sobre todo lo que se ha publicado acerca de Omomyc en estos más de veinte años. Nos ofrece una perspectiva histórica en la que se sintetiza todo lo que se sabe sobre este inhibidor de Myc tan especial”, acaba explicando el Dr. Massó-Vallés.