La sintasa de ácidos grasos (FASN) como diana: Un nuevo horizonte en la medicina oncológica de precisión

El Grupo de Investigación en Metabolismo y Cáncer del Instituto de Investigación Biomédica de Girona (IDIBGI) y del programa ProCURE del Instituto Catalán de Oncología (ICO) presentan en un estudio una visión transformadora de una proteína cancerígena. Publicado en la revista "Molecular Oncology", el grupo de investigación describe nuevas características inexploradas del enzima lipogénica Sintasa de Ácidos Grasos (FASN, por sus siglas en inglés) en el cáncer. Los resultados sugieren que la FASN podría convertirse en una nueva diana para los tratamientos oncológicos de precisión.

FASN: de enzima metabólico a posible terapia contra el cáncer

El FASN es un enzima que nuestro organismo utiliza para crear moléculas de grasa a partir de componentes básicos más pequeños. Este proceso se limita normalmente al hígado y a los tejidos adiposos, ayudando en la conversión del exceso de carbohidratos en grasa para su almacenamiento. La mayoría de las células de nuestro organismo no fabrican sus propios ácidos grasos, sino que los obtienen de los alimentos que ingerimos o de los ácidos grasos producidos por el hígado.

"Las células cancerosas secuestran este proceso para alimentar su crecimiento. Pueden activar el FASN para fabricar sus propios lípidos, lo que les ayuda a resistir los tratamientos y a propagarse rápidamente", señala el Dr. Javier Menéndez, jefe del grupo y primer autor del estudio. Esta capacidad de fabricar lípidos por sí mismas permite a las células cancerosas ser más agresivas y menos dependientes de fuentes de nutrientes externas.

"Este estudio representa un cambio importante en la comprensión de la multifuncionalidad de FASN en oncología, destacando su papel complejo y en gran parte inexplorado más allá de la síntesis de lípidos", destaca el Dr. Menéndez. Los investigadores gerundenses, en colaboración con la Clínica Mayo de Rochester (EEUU), el Instituto de Investigación, Desarrollo e Innovación Biotecnológica de Elche (IDiBE) y el Institut de Química Computacional i Catàlisi (IQCC) de la Universidad de Girona, redefinen el papel de FASN en el cáncer, argumentando que debería considerarse un “traductor de señales” en lugar de una simple fábrica de grasas. “FASN es como una compleja centralita que procesa información dentro de las células cancerosas y entre éstas y su entorno”, señalan los investigadores. Este proceso es importante desde las primeras fases de formación del cáncer hasta su posterior propagación a otras partes del cuerpo.

Los "poderes ocultos" del FASN: nuevas posibles vías para tratar el cáncer

El equipo del ProCURE-ICO/IDIBGI ha identificado cuatro nuevos rasgos distintivos del FASN que contribuyen a la progresión y resistencia del cáncer:

Desbloquear la plasticidad celular. Las células cancerosas suelen adquirir la capacidad de cambiar su forma y comportamiento, lo que les ayuda a crecer y propagarse. FASN participa en este proceso, no sólo por su conocido papel en la fabricación de grasas, sino también por otras funciones. Para detenerlo, los científicos están estudiando el desarrollo de nuevos fármacos denominados "pegamentos moleculares" que provocan la destrucción de la propia proteína FASN.
Influencia en la muerte celular: Células "zombis" senescentes. El bloqueo de la FASN hace que las células cancerosas sean más susceptibles a una forma de muerte celular programada que afecta a las mitocondrias (las centrales energéticas de la célula). Esto puede aprovecharse combinando inhibidores del FASN con otros fármacos llamados "miméticos BH3" que estimulan la muerte celular mitocondrial. A veces, las células cancerosas se vuelven "senescentes" cuando se tratan con inhibidores del FASN, lo que significa que dejan de crecer, pero no mueren. Estas células "zombis" son más susceptibles a otros tratamientos llamados "senolíticos" que podrían utilizarse después de los inhibidores de FASN para una terapia más eficaz, creando una oportunidad para diseñar tratamientos secuenciales (similares al "uno-dos” del boxeo) contra el cáncer.
Evadir el sistema inmunitario. La actividad del FASN ayuda a las células cancerosas a esconderse del sistema inmunitario. Inhibiendo el FASN, las células cancerosas podrían hacerse más reconocibles y más fáciles de destruir por las células inmunitarias. Esto podría aumentar la eficacia de las inmunoterapias que ayudan al sistema inmunitario a atacar las células cancerosas.
Sobrevivir en condiciones adversas. El FASN es fundamental para que las células cancerosas puedan sobrevivir al estrés oxidativo y a la falta de nutrientes, sobre todo cuando se extienden a zonas donde escasean los ácidos grasos, como es el caso del cerebro. El uso de inhibidores de FASN podría reducir la capacidad de las células cancerosas para hacer frente a estas condiciones de estrés y hacerlas más propensas a morir. Esto es especialmente cierto cuando la inhibición de FASN se combina con ciertas dietas o fármacos que inducen un tipo de muerte celular conocida como “ferroptosis”, que depende del hierro y está relacionada con el estrés oxidativo.

En conjunto, el último trabajo publicado por el grupo de Metabolismo y Cáncer podría ayudar a cambiar nuestra comprensión del papel de FASN en el cáncer. "En lugar de ver a esta factoría de grasa simplemente como un componente del metabolismo celular que ayuda al crecimiento del cáncer, ahora reconocemos a FASN como un actor multifuncional al que se podría dirigir de diferentes maneras para tratar el cáncer con mayor eficacia", expone el Dr. Menéndez. "Esto abre nuevas vías terapéuticas dirigidas a aspectos no tradicionales de la actividad de FASN, permitiendo que las células cancerosas sean más vulnerables a otros tratamientos, mejorar la vigilancia del sistema inmune contra las células cancerosas y prevenir la supervivencia de las células cancerosas durante la metástasis al cerebro".

Este estudio representa un cambio importante en la comprensión de la multifuncionalidad del FASN y abre la puerta a tratamientos del cáncer más precisos y personalizados para mejorar los resultados de los pacientes oncológicos.

Artículo de referencia: Menendez, J.A., Cuyàs, E., Encinar, J.A., Vander Steen, T., Verdura, S., Llop-Hernández, À., López, J., Serrano-Hervás, E., Osuna, S., Martin-Castillo, B. and Lupu, R. (2024), Fatty acid synthase (FASN) signalome: A molecular guide for precision oncology. Mol Oncol. https://doi.org/10.1002/1878-0261.13582