La heterogeneidad de los perfiles moleculares del cáncer ha impulsado la necesidad de adaptar las terapias a los perfiles moleculares individuales de cada paciente en lo que se define como ¨terapias dirigidas¨. Las terapias dirigidas molecularmente se han convertido en el tratamiento estándar en algunos tipos de tumores. Sin embargo, es inevitable en la mayoría de los casos la aparición de mutaciones que hagan resistente al tumor a los tratamientos dirigidos.
“En este contexto, el diseño de nuevas combinaciones de fármacos dirigidos serán clave para superar los mecanismos de resistencia y prolongar la duración del beneficio clínico” explica la Dra. Elena Garralda, directora de la Unidad de Investigación en Terapia Molecular del Cáncer (UITM) – CaixaResearch del VHIO y última autora del comentario editorial sobre el estudio de Drilon et al* que se ha presentado en el Congreso de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) que se ha celebrado en Chicago del 2 al 6 de junio y que se publicado en el último número de la revista Cancer Discovery.
“En esta edición de Cancer Discovery, el estudio liderado por el Dr. Drilon, reporta datos preclínicos y resultados preliminares de un ensayo clínico fase 1 que evalúa un nuevo inhibidor de SHP2 (PF-07284892) como agente único y en combinación con terapias dirigidas frente a las que los tumores habían presentado resistencia previa¨ afirma el Dr. Alberto Hernando Calvo, primer autor y médico investigador de UITM – CaixaResearch y del Grupo de Genómica del Cáncer del VHIO.
Se trata de un ensayo clínico de fase 1 con un diseño muy novedoso en el cual los pacientes reciben de forma secuencial el fármaco experimental PF-07284892 y si el tumor se hace resistente se permite continuar con PF-07284892 al que se adicionará una terapia dirigida según el perfil genómico del tumor. Lo más novedoso de este estudio, es que PF-07284892 es una molécula diseñada para revertir resistencias adquiridas a tratamientos dirigidos previos y esto es lo que se observa en algunos de los primeros pacientes tratados en este estudio.
“Los resultados de este estudio representan un intento importante de optimizar la metodología de los ensayos clínicos fases 1 que permite por una parte estudiar la dosis segura de un tratamiento novedoso y de forma secuencial la dosis segura del tratamiento del mismo fármaco en combinación con un segundo agente personalizado en base al perfil molecular o genómico de cada tipo de tumor”.
Cambio de modelo en los enfoques de ensayos clínicos centrados en cada paciente individual
La progresiva implementación de la medicina de precisión en oncología hace que cada vez sea más complejo testar nuevas combinaciones de fármacos en poblaciones definidas por sus perfiles moleculares dada la baja prevalencia de algunas alteraciones genómicas. En este sentido han surgido diversos intentos de personalizar los ensayos clínicos en fase temprana. Un ejemplo de esto serían los ensayos ¨N-of-1¨ o de un solo paciente, en los que se ofrecen tratamientos individualizados para cada paciente especifico en base al perfil molecular de cada tumor y las características de cada paciente. Este tipo de estudios suponen muchos desafíos en cuanto implementación y también en el marco regulatorio. El modelo propuesto por el Dr. Drilon muestra una alternativa de diseño clínico fase 1, centrado en cada paciente individual, capaz de testar combinaciones de fármacos personalizadas en base a los perfiles genómicos y permitiendo al mismo tiempo un estudio de las dosis seguras y potenciales efectos adversos específicos de cada combinación de fármacos.
“En conclusión”, afirma la Dra. Garralda. “Los datos presentados por el Dr. Drilon y colaboradores sin duda contribuirán a los esfuerzos generales de implementar enfoques de tratamiento personalizados centrados en pacientes individuales.”
Referencias
Hernando-Calvo A, Garralda E. Patient Centric Approaches for Phase I Combination Trials Come on Stage. Cancer Discov. 2023 Jun 3:OF1-OF3. doi: 10.1158/2159-8290.CD-23-0534. Epub ahead of print. PMID: 37269291
*Drilon A, Sharma MR, Johnson ML, Yap TA, Gadgeel S, Nepert D, Feng G, Reddy MB, Harney AS, Elsayed M, Cook AW, Wong CE, Hinklin RJ, Jiang Y, Brown EN, Neitzel NA, Laird ER, Wu WI, Singh A, Wei P, Ching KA, Gaudino JJ, Lee PA, Hartley DP, Rothenberg SM. SHP2 Inhibition Sensitizes Diverse Oncogene-Addicted Solid Tumors to Re-treatment with Targeted Therapy. Cancer Discov. 2023 Jun 3:OF1-OF13. doi: 10.1158/2159-8290.CD-23-0361. Epub ahead of print. PMID: 37269335.
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