Dos de las grandes preguntas pendientes en el campo de la oncología son por qué los tumores pueden dividirse infinitamente y cómo son capaces de diseminarse por el organismo. Maria Blasco, jefa del Grupo de Telómeros y Telomerasa del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y directora científica del CNIO, y Marisol Soengas, jefa del Grupo de Melanoma del Centro, acaban de recibir dos de las ayudas más competitivas del Consejo Europeo de Investigación (ERC, por sus siglas en inglés), las ayudas ERC Advanced Grant, para llevar a cabo dos ambiciosos proyectos que tratarán de bloquear la división infinita de los tumores y su diseminación a otros órganos, respectivamente.
Cada una de ellas recibe 2,5 millones de euros, la cantidad máxima estipulada para estas ayudas, para desarrollar sus proyectos SHELTERINS y METALERT-STOP respectivamente, durante los próximos 5 años. Sus proyectos han sido seleccionados en un proceso altamente competitivo, de entre casi 1.900 propuestas de investigadores europeos del máximo nivel. De un total de 185 ayudas concedidas por el ERC en todo el continente, 14 han ido a parar a España. Cuatro de ellas pertenecen al ámbito de las ciencias de la vida, entre las que se encuentran las dos recibidas por las investigadoras del CNIO.
Las ERC Advanced Grants se conceden a proyectos que tengan la capacidad de abrir líneas muy innovadoras y originales y contribuir a la resolución de retos científicos pendientes de resolver, llevados a cabo por investigadores europeos líderes en sus respectivos campos que tengan una trayectoria novedosa, original y relevante en la que en los últimos 10 años hayan logrado importantes hallazgos científicos.
Las que ahora obtienen las dos investigadoras españolas se suman a otras cinco con las que actualmente cuenta el CNIO: un ERC Advanced Grant de Mariano Barbacid, tres ERC Consolidator Grants de Manuel Valiente, Felipe Cortés y Eva González, y un ERC Starting Grant de Alejo Efeyan.
Anular la capacidad de división infinita de los tumores
El proyecto SHELTERINS, liderado por Maria Blasco, se centrará en conocer mejor el papel de las proteínas shelterinas en cáncer, para buscar estrategias terapéuticas que anulen la capacidad que tienen los tumores para dividirse de manera infinita anulando la protección de los telómeros y bloquear así, por lo tanto, el potencial crecimiento descontrolado de los tumores.
Las shelterinas son las proteínas que forman el escudo protector de los telómeros. Los telómeros son esenciales para la vida celular. En las células sanas estos se acortan con el paso del tiempo y esta es una de las causas del envejecimiento de los tejidos y la aparición de patologías del envejecimiento. Por el contrario, las células del cáncer son capaces de mantener sus telómeros largos, convirtiéndose así en células inmortales que son capaces de dividirse sin control. Por ello, atacar terapéuticamente los telómeros es una de las estrategias más prometedoras contra muchos tipos de cáncer.
“Las shelterinas son las proteínas que protegen los telómeros, sin ellas las células del cáncer no se pueden multiplicar”, explica Blasco. “Mi equipo fue pionero en proponer las shelterinas como posibles dianas contra el cáncer. Además, contribuimosa descubrir las primeras mutaciones de shelterinas en cáncer y demostramos que su función está regulada por importantes vías de señalización tumorales”. En los últimos años, el equipo de Blasco también ha demostrado que la eliminación de la shelterina TRF1 bloquea el origen y progresión del cáncer de pulmón y glioblastoma en modelos tumorales de ratón. Su grupo también había descubierto que eliminar TRF1 impide que las células madre de los glioblastomas formen tumores secundarios.
Sin embargo, la investigación de esta vía tan prometedora está en sus inicios: aún se desconocen los mecanismos que hacen que las shelterinas induzcan el desarrollo de los tumores y faltan modelos animales para trabajar sobre estas ideas. El proyecto SHELTERINS hará la primera gran aproximación sistematizada en este campo de estudio a nivel mundial.
Por un lado, generará modelos de ratón para tratar de entender cuál es el papel de las mutaciones de las shelterinas en cáncer, en concreto de POT1 que se encuentra mutada en muchos tupos de tumores, incluido los gliomas (tumores del sistema nervioso para los que actualmente hay escasos tratamientos), con el objetivo de encontrar nuevas estrategias contra estos tumores.
Por otro, Blasco también quiere comprobar cuál es exactamente el papel de TRF1 en las células madre tumorales, aquellas células malignas que actúan en el corazón del cáncer y que son capaces de generar nuevos tumores. “En 2017, vimos cómo bloquear esta shelterina en células madre de glioblastoma en ratones aumentaba su supervivencia. Seguir profundizando en estos resultados nos permitirá seguir conociendo las funciones de esta proteína, de cara a encontrar estrategias terapéuticas que la utilicen”.
Esta es la segunda vez que Blasco consigue estas importantes ayudas. El comité evaluador del ERC ha valorado muy positivamente los logros conseguidos por Blasco y su equipo a lo largo de su trayectoria investigadora. También valoran el carácter innovador del proyecto, por ser la primera vez que se plantee el estudio de las shelterinas de forma sistemática para responder a preguntas preclínicas de las que se espera que puedan ayudar a avanzar significativamente el tratamiento del cáncer.
Cómo apagar a los ratones que se iluminan cuando hay metástasis
Uno de los grandes retos en investigación del melanoma es entender cómo unas lesiones de poco más de 1 mm de grosor pueden dar lugar a células que se pueden diseminar por todo el organismo y causar más del 80% de los fallecimientos por cáncer de piel. El grupo de Soengas ha descrito múltiples genes que definen la seña de identidad del melanoma que lo hace tan metastásico, y se centra en intervenir en fases más tempranas de la enfermedad para, una vez que las metástasis se generen, eliminarlas. El proyecto METALERT-STOP, que lidera Marisol Soengas, se centrará en entender cómo se originan las metástasis para tratarlas de forma más eficiente. Para ello, utilizarán modelos animales muy sofisticados y validarán los resultados en muestras de pacientes.
El equipo de Soengas ya había conseguido ver en 2017, por primera vez en organismos vivos sin recurrir a cirugía ni intervenciones invasivas, cómo el melanoma actúa en todo el organismo antes incluso de que aparezca la metástasis. Este seguimiento del melanoma lo consiguieron gracias a unos modelos de ratón bioluminiscentes llamados MetAlert, desarrollados en colaboración con la Unidad de Edición Genómica en Ratón que lidera Sagrario Ortega en el Centro. MetAlert se ilumina allí donde se activa la generación de vasos linfáticos, un tipo de vasos del sistema circulatorio cuya generación es uno de los pasos esenciales para la diseminación de este tipo tumoral. La relevancia de este trabajo, que se realizó junto a múltiples grupos básicos y clínicos nacionales e internacionales, le valió la publicación en Nature, una de las principales revistas científicas a nivel mundial.
Además, el estudio identificaba una proteína llamada MIDKINE que representa una posible diana terapéutica. “A través de estudios posteriores, hemos visto que MIDKINE no solo actúa en la generación de vasos linfáticos, sino que tiene otras funciones inesperadas”, explica Soengas. “Por ejemplo, hemos encontrado que MIDKINE contribuye a evitar que el sistema inmune reconozca y ataque a los tumores. Además, nos ha sorprendido porque parece regular muchos sensores de patógenos, que podrían a su vez influir en el desarrollo tumoral”.
MetAlert, MIDKINE y sus efectos inmunomoduladores fueron recalcados por el comité evaluador del ERC por su gran relevancia, ya que todavía hay muchas respuestas por resolver en cuanto al diagnóstico, seguimiento y tratamiento del melanoma.
METALERT-STOP utilizará los ratones MetAlert y otros modelos que el grupo ha diseñado para determinar dónde y cuándo se pueden visualizar in vivo las primeras fases del proceso de diseminación. Además, estudiará los mecanismos implicados en esa activación de la metástasis, incluido distintos factores de riesgo ambientales. Por último, los investigadores se plantean un tercer objetivo dirigido a la búsqueda de terapias: “Tenemos estos ratones que se iluminan cuando hay procesos de metástasis. La pregunta ahora es: ¿cómo los apagamos?”, resume Soengas. “Los resultados del trabajo se validarán en muestras de pacientes que se encuentran en distintas fases de tratamiento”.
Además, Soengas cree que los resultados del proyecto serán muy útiles para comprender los procesos de metástasis en otros tipos tumorales, como gliomas y glioblastomas, carcinomas hepáticos o de pulmón, entre otros. “Este potencial también ha sido muy importante para la concesión de la ayuda”, concluye.
Sobre Maria Blasco
Maria Blasco, jefa del Grupo de Telómeros y Telomerasa del CNIO y directora del CNIO, es una bióloga molecular dedicada a estudiar el papel de los telómeros y la telomerasa en cáncer y envejecimiento, un campo de investigación en el que destaca a nivel mundial. Ha contribuido a identificar los genes de la telomerasa de los mamíferos y generó los primeros ratones sin telomerasa. Estos ratones fueron decisivos para demostrar que los telómeros cortos son suficientes para inducir el envejecimiento. Junto con su grupo, ha demostrado que es posible retrasar el envejecimiento y sus enfermedades asociadas activando dicha enzima. Sus estudios han sido publicados por las revistas científicas más relevantes como Cell, Nature, Science o Cell Stem Cell, entre otras.
Sus logros han sido reconocidos a través de prestigiosos premios internacionales como el Josef Steiner Cancer Research Award de Suiza, el Körber European Science Award de Alemania, la Medalla de Oro de la Organización Europea de Biología Molecular (EMBO), así como con el Premio Nacional de Biología Santiago Ramón y Cajal y el Premio Rey Jaime I, entre otros. Blasco es vicepresidenta de la Alianza de Centros Severo Ochoa y María de Maeztu (SOMMa) y ha recibido tres doctorados Honoris Causa en España: Universidad Carlos III de Madrid (2014), Universidad de Alicante (2017) y Universidad of Murcia (2018). Maria Blasco ha sido editora o monitoring editor de diferentes revistas científicas como Cancer Research y Journal of Cell Biology, y miembro de varios Consejos Científicos Asesores en España y en el extranjero. En 2020, Blasco ha sido nombrada miembro del Real Patronato del Museo del Prado, Madrid.
Sobre Marisol Soengas
Marisol Soengas, jefa del Grupo de Melanoma del CNIO, es una experta internacional en la investigación básica y aplicada del melanoma. El principal objetivo de su grupo es entender cómo se inicia y progresa este tumor y cómo poder atacarlo más eficientemente. Sus trabajos se han publicado en revistas científicas del mayor impacto, como Nature, Cell, Cancer Cell o Science, entre otras.
Ha recibido numerosos premios, entre los más recientes de los cuales se incluyen el Premio ‘Constantes y Vitales’ de Atresmedia a la Publicación Biomédica más Relevante del 2017 y el Premio ‘Executivas de Galicia 2017’ por su trayectoria científica. En 2018, recibió el Premio ‘Placa de Honor’ de la Asociación Española de Científicos. En 2019, recibió la Medalla Fritz Anders de la European Society for Pigment Cell Research (ESPCR), el Premio Sesderma a Mujeres Influyentes en Ciencia e Innovación y la Mención Ciencia y Mujer 2019 de WomenCEO. Es miembro electo de la Junta Directiva de la Confederación de Sociedades Científicas de España (COSCE), así como de la Asociación Española de Investigación Sobre el Cáncer (ASEICA), donde ha fundado y coordina el grupo ASEICA-Mujer.
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