Mutaciones genéticas pueden predecir los cánceres de mama que evaden las pruebas de cribado

Una investigación realizada por investigadores del Instituto Karolinska ha dado lugar a un descubrimiento en el diagnóstico y tratamiento del cáncer de mama, el cual podría remodelar los programas de detección y los enfoques clínicos. El estudio, publicado en la revista JAMA Oncology, revela el impacto de variantes genéticas germinales en el cáncer de mama de intervalo, proporcionando nuevos conocimientos para elaborar estrategias de detección personalizadas.

Aunque la incidencia del cáncer de mama ha aumentado en las últimas décadas, la mortalidad ha disminuido durante este mismo período. Una de las principales razones del aumento en la supervivencia de los pacientes, es el establecimiento de programas de cribado en la mayoría de países desarrollados. Sin embargo, aproximadamente el 30% de los cánceres de mama no se detectan mediante estos programas, sino durante el intervalo de tiempo entre dos revisiones establecidas, debido a síntomas que la propia paciente percibe antes de la siguiente revisión. Estos cánceres se conocen como cánceres de intervalo, y los motivos de este diagnóstico pueden deberse o bien a que el cáncer ya estaba presente en la última mamografía pero que pasó desapercibido (en cuyo caso una alta densidad en la mama juega un papel fundamental en el enmascaramiento del tumor), o porque son cánceres que han crecido a un ritmo especialmente elevado. Estos últimos han planteado durante mucho tiempo desafíos para su tratamiento, debido a su naturaleza agresiva y peores tasas de supervivencia en esos pacientes en comparación con los cánceres detectados en programas de cribado. Sin embargo, el papel de las variantes genéticas en este tipo de cáncer de mama había sido hasta ahora en gran medida inexplorado.

En este estudio, en el que participaron 4121 pacientes con cáncer de mama y 5631 controles, examinaron meticulosamente los 34 genes principales asociados al cáncer de mama. El objetivo principal fue el de discernir la influencia de portar mutaciones en estos genes a la hora de ser diagnosticado con cáncer de intervalo o con cáncer detectado mediante cribado, y todo ello teniendo en cuenta la densidad de la mama.

El estudio proporcionó dos conclusiones clínicas importantes. En primer lugar, los investigadores descubrieron que mutaciones genéticas que acortan la secuencia codificante de proteínas (protein-truncating variants en inglés) en alguno de los cinco genes principales del cáncer de mama (ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2 y PALB2), aumentaban significativamente la probabilidad de ser diagnosticado con cáncer de intervalo. En particular, este aumento del riesgo se debió principalmente a mutaciones en los genes BRCA1/2 y PALB2. En segundo lugar, entre aquellos pacientes que habían sido diagnosticados con cáncer de intervalo, los portadores de mutaciones en cualquiera de estos cinco genes tuvieron una supervivencia significativamente más baja en comparación con los pacientes que también habían sido diagnosticados con cáncer de intervalo, pero que no portaban ninguna de estas mutaciones.

Otro importante hallazgo de este estudio fue que las mujeres con antecedentes familiares de cáncer de mama, en combinación con variantes genéticas en cualquiera de estos cinco genes, tenían 4 veces más probabilidades de ser diagnosticadas con cáncer de intervalo que de tener un cáncer detectado mediante pruebas de cribado. Este incremento en la probabilidad fue superior al esperado por tener ambos factores de riego, lo que sugiere que se necesitan más esfuerzos de secuenciación a gran escala para desentrañar completamente los motivos genéticos de la sinergia observada.

Según los investigadores, este es el primer informe que analiza las diferencias genéticas entre los cánceres detectados mediante pruebas de cribado y los cánceres de intervalo, utilizando los cinco genes principales del cáncer de mama. Los resultados sugieren que los cánceres de intervalo son distintos a los detectados mediante pruebas de cribado, tanto genética como biológicamente. También proporciona información valiosa para identificar a aquellas mujeres que tienen un alto riesgo de desarrollar un cáncer de mama agresivo que eluda la detección mediante programas de cribado. Todo esto puede ayudar a desarrollar mejoras en estos programas, aumentando la capacidad de detectar el cáncer de mama en una etapa más temprana, reduciendo con ello su mortalidad.

Artículo científico: Rodriguez J, Grassmann F, Xiao Q, et al. Investigation of Genetic Alterations Associated With Interval Breast Cancer. JAMA Oncol. Published online January 25, 2024. doi:10.1001/jamaoncol.2023.6287