Los cánceres tienen perfiles genéticos heterogéneos a través y dentro de los tipos de tejido del que se desarrollan, lo cual resulta en un complejo conjunto de enfermedades. Los cambios genéticos que se van adquiriendo a lo largo de la vida de una persona son llamados mutaciones somáticas, en contraste a las mutaciones heredadas por parte de nuestros padres. Estas mutaciones somáticas ocurren a lo largo del genoma humano y pueden resultar en una variedad de efectos a nivel molecular, celular y clínico. Para comprender el impacto de estas mutaciones, los consorcios The Cancer Genome Atlas (TCGA) y el International Cancer Genome Consortium (ICGC) han llevado a cabo la secuenciación del genoma completo de pares de tumor y tejido normal, para catalogar mutaciones somáticas a través de los diferentes tipos de cáncer. Estos y otros estudios han identificado varios cientos de genes en los cuales las mutaciones somáticas se observan frecuentemente, y por lo tanto, están implicados en el desarrollo del cáncer. Hasta ahora los estudios se han enfocado principalmente en caracterizar mutaciones somáticas en las regiones codificantes (que codifican proteínas) del genoma humano las cuales solo forman el 2% del genoma completo y las mutaciones somáticas que ocurren en el 98% del genoma humano restante han permanecido, en gran parte, sin caracterizar.

El trabajo evalúa el efecto de las mutaciones somáticas localizadas en regiones no codificantes en el desarrollo del cáncer.

Entonces ¿tienen algún efecto funcional los millones de mutaciones somáticas que ocurren en áreas del genoma no codificantes? ¿Estarán estas mutaciones implicadas en el desarrollo del cáncer?

Un reto que se presenta cuando se estudian las mutaciones no codificantes y su papel en el desarrollo del cáncer, es que no hay una manera fácil de asociar tales mutaciones con funciones celulares que pueden ser observadas o medidas. Otro reto es alcanzar el poder estadístico suficiente para superar el “ruido” creado por las mutaciones sin efecto alguno. Ha habido estudios que han logrado identificar varios ejemplos de mutaciones somáticas no codificantes con la capacidad de alterar los niveles de expresión de ciertos genes (Melton et al., 2015; Weinhold et al., 2014; Fredriksson et al., 2014). Los ejemplos más estudiados hasta la fecha son mutaciones en el área no codificante del promotor del gen telomerase reverse transcriptase (TERT), que resultan en un aumento en el nivel de expresión de éste (Huang et al., 2013). Estas mutaciones ocurren con la suficiente frecuencia para haber sido identificadas repetidamente en estudios diferentes. Sin embargo, la mayoría de las mutaciones somáticas no codificantes asociadas con cambios en los niveles de expresión genética no han sido verificadas en los distintos estudios.

Ahora, investigadores de la University of California San Diego School of Medicine han descubierto 193 loci en los cuales las mutaciones somáticas no codificantes están vinculadas con cambios en los niveles de expresión de sus genes asociados. El Dr. Wei Zhang, un becario postdoctoral en el laboratorio del Dr. Trey Ideker, ha integrado mapas recientes de referencia conectando áreas del genoma no codificantes con genes objetivos ya conocidos (ENCODE Project Consortium et al., 2012; Roadmap Epigenomics Consortium et al., 2015) junto con secuencias del genoma entero de más de 900 pacientes del TCGA. En los tumores de estos pacientes están representados 22 tipos de cáncer y se han identificado más de 35 millones de variantes de un solo nucleótido (SNVs) presentes sólo en tumor y no en tejido normal. El Dr. Zhang buscó identificar cuáles de las mutaciones somáticas no codificantes están relacionadas a cambios del nivel de expresión de genes asociados. De este análisis se obtuvieron 193 loci denominados somatic expression quantitative trait loci (somatic eQTLs) entre los cuales se encuentran los ejemplos más documentados: las mutaciones somáticas en el promotor del gen TERT.

Pero, ¿son estos eQTLs somáticos la causa o el efecto de cambios en los niveles de expresión de los genes? Por ejemplo, un eQTL somático asociado con el gen DAAM1 y observado en melanoma metastásico ha sido asociado con un incremento en el nivel de expresión de este gen. Notablemente, otros estudios han demostrado que el incremento en los niveles de DAAM1 promueve la metástasis. Entonces, ¿el eQTL somático asociado con DAAM1 es causa o efecto del incremento en el nivel de expresión del gen? Para resolver esta pregunta, los investigadores del laboratorio del Dr. Ideker crearon plásmidos en los que las regiones no codificantes donde se encuentran las mutaciones somáticas observadas fueron clonadas junto con el gen de la proteína verde fluorescente (GFP). Si existe una relación causal entre las mutaciones somáticas y la expresión genética, entonces se espera observar un cambio en los niveles de GFP entre las muestras mutantes y las normales. Los plásmidos fueron introducidos en líneas celulares de melanoma, sarcoma y cáncer del seno, y se les dio 48 horas a las células para transcribir y expresar el gen GFP tras lo cual los investigadores midieron su abundancia. En cada uno de los linajes celulares se observó un incremento significativo en la abundancia de GFP en las muestras que recibieron la secuencia mutante en comparación con las normales, estableciendo así una relación causal entre los eQTLs somáticos y el aumento en los niveles de transcripción del gen. En otros experimentos, los investigadores también establecieron que las células con sobreexpresión de DAAM1 migran con mayor persistencia e invaden a mayor distancia que las normales. Este resultado sugiere que el incremento en la expresión de DAAM1 les permite a las células invadir su microambiente con más eficiencia, vinculando así este eQTL somático la sobreexpresión de DAAM1 y la invasión celular o metástasis.

El descubrimiento de estos eQTLs somáticos nos proporciona un recurso emocionante y potencialmente útil hacia el desarrollo de la medicina personalizada. Los esfuerzos actuales para estratificar a pacientes en grupos basados en similitud y con necesidades terapéuticas distintas, sólo han hecho uso hasta la fecha de los perfiles de mutaciones somáticas en las regiones codificantes del genoma o perfiles de expresión genética. Las investigaciones del laboratorio del Dr. Ideker han demostrado que las mutaciones somáticas no codificantes también pueden influenciar la estratificación de pacientes. Al integrar los perfiles de eQTLs somáticos con los perfiles de mutaciones somáticas en zonas codificantes de oncogenes conocidos y supresores de tumores de los pacientes, el equipo del Dr. Ideker logró dividir a los pacientes en 10 grupos con pronósticos clínicos distintos y significativos. Cuatro de los diez grupos cuentan con una gran cantidad de pacientes con un alto número de mutaciones somáticas no codificantes. Un grupo en particular incluye muchos pacientes con mutaciones somáticas no codificantes que impactan sobre el nivel de expresión de TERT y exhiben los tumores más agresivos. Los pacientes de este grupo sobreviven sin relapso en promedio sólo 13 meses. Por lo tanto, es evidente que el incorporar mutaciones somáticas no codificantes con efectos funcionales a nuestros estudios es un paso hacia la mejor comprensión de las características extendidas de la biología del cáncer y el logro de una medicina personalizada eficaz.

Referencia: Zhang W, et al. A global transcriptional network connecting noncoding mutations to changes in tumor gene expression. Nat Genet. 2018 Apr;50(4):613-620. doi: http://dx.doi.org/10.1038/s41588-018-0091-2

Bibliografía:

Melton C, Reuter JA, Spacek DV, Snyder M. Recurrent somatic mutations in regulatory regions of human cancer genomes. Nat Genet. 2015 Jul;47(7):710-6. doi: http://dx.doi.org/10.1038/ng.3332

Weinhold N, et al. Genome-wide analysis of noncoding regulatory mutations in cancer. Nat Genet. 2014 Nov;46(11):1160-5. doi: http://dx.doi.org/10.1038/ng.3101

Fredriksson NJ, et al. Systematic analysis of noncoding somatic mutations and gene expression alterations across 14 tumor types. Nat Genet. 2014 Dec;46(12):1258-63. doi: 10.1038/ng.3141.

Huang FW, et al. Highly recurrent TERT promoter mutations in human melanoma. Science. 2013 Feb 22;339(6122):957-9. doi: http://dx.doi.org/10.1126/science.1229259

NCODE Project Consortium. An integrated encyclopedia of DNA elements in the human genome. Nature. 2012 Sep 6;489(7414):57-74. doi: http://dx.doi.org/10.1038/nature11247

Roadmap Epigenomics Consortium, et al. Integrative analysis of 111 reference human epigenomes. Nature. 2015 Feb 19;518(7539):317-30. doi: http://dx.doi.org/10.1038/nature14248

Imagen superior: Las mutaciones somáticas pueden ocurrir en cualquier célula del organismo a lo largo de la vida en los seres humanos.

Ana Bojórquez-Gómez y Jason Kreisberg

Department of Medicine, University of California, San Diego, La Jolla, CA, USA

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