Investigadores del CNIO aclaran el papel de las isoformas de KRAS, el oncogén más frecuente en humanos

Las mutaciones en KRAS intervienen en la cuarta parte de los tumores humanos, pero hasta hace un mes no había ningún fármaco que inhibiera su actividad

KRAS produce dos proteínas; este resultado apunta a que los tratamientos solo serán efectivos si se dirigen contra ambas

Los resultados pueden dar pistas para buscar fármacos contra KRAS

KRAS es uno de los primeros oncogenes descubiertos y el que con más frecuencia se encuentra mutado en humanos: está implicado en la cuarta parte de los tumores. El desarrollo de fármacos que inhiban su acción es por tanto un área de investigación enormemente activa, pero en la que es muy complicado conseguir resultados. Hasta hace apenas un mes no había ningún fármaco contra KRAS −la FDA estadounidense acaba de aprobar el primero, sotorasib−.

KRAS ordena la síntesis de dos proteínas, KRAS4A y KRAS4B. Se sabe que los niveles de ambas pueden variar en función del órgano y de la etapa del desarrollo embrionario, y también que cuando KRAS adquiere una mutación, se activan las dos proteínas -llamadas isoformas porque son producto del mismo gen-. Sin embargo, algunas estrategias se centran en inhibir una de las dos, KRAS4B, por ser la que más se expresa en los tumores.

En este trabajo Matthias Drosten, Marina Salmón y Guillem Paniagua, del Grupo de Oncología Experimental del CNIO liderado por Mariano Barbacid, se plantearon un objetivo más básico: entender la función que cada isoforma desempeña individualmente. Porque lo cierto es que, como han escrito en el trabajo que ahora se publica en PNAS, “la relevancia biológica de la expresión de dos isoformas intriga a los investigadores desde hace décadas”.

Tumores en el pulmón y metástasis

Esta investigación en principio de carácter más básico ha revelado lo que Drosten y Salmón describen como “una sorpresa”. Si bien en efecto KRAS4B es más abundante en tumores, la forma mutada de KRAS4A también es oncogénica, y con una actividad incluso mayor.

“Hallamos que la proteína KRAS4A^G12V por sí sola, en ausencia de KRAS4B, es capaz de promover la formación de tumores en el pulmón e inducir metástasis en el 20% de los casos”, escriben en PNAS. “Estos resultados sugieren que los tratamientos frente al oncogén KRAS solo serán efectivos si se actúa sobre ambas isoformas”.

Implicaciones también en el desarrollo

Para llegar a esa conclusión los investigadores diseñaron dos modelos de ratón genéticamente modificados que carecen de KRAS4B, y expresan únicamente la proteína KRAS4A, bien en su forma sana o con la mutación G12V (KRAS4A^G12V).

El trabajo se preguntó también por el papel de ambas isoformas en el desarrollo embrionario. Y aquí han descubierto que una de ellas, KRAS4B, “es esencial en el desarrollo postnatal, ya que su ausencia origina importantes alteraciones cardiacas que impiden el crecimiento del ratón”.

El Grupo de Oncología Experimental del CNIO es una referencia mundial en el estudio de los cánceres relacionados con KRAS, con ejemplos destacados como la eliminación de tumores de pulmón y tumores de páncreas avanzados mediante la inactivación de la quinasa RAF1 en modelos animales.

Este trabajo cuenta con la aportación imprescindible de Sagrario Ortega, jefa de la Unidad de Edición Genómica en Ratón del CNIO, de Javier Muñoz, jefe de la Unidad de Proteómica del CNIO y de Eduardo Caleiras de la Unidad de Histopatología también del CNIO. El estudio ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación, el Instituto de Salud Carlos III, el Consejo Europeo de Investigación, la Comunidad Autónoma de Madrid, la Fundación CRIS Contra el Cáncer y AXA Research Fund.

Artículo de referencia

KRAS4A induces metastatic lung adenocarcinomas in vivo in the absence of the KRAS4B isoform. Salmón et al (PNAS, 2021). DOI: 10.1073/pnas.2023112118