Las fusiones RET ocurren cuando una porción del cromosoma que contiene el gen RET se rompe y se vuelve a unir con otro pedazo de cromosoma, creando una proteína de fusión capaz de alimentar el crecimiento del cáncer. Las alteraciones RET ocurren en cerca del 2% de los cánceres de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) y aproximadamente el 20% de los cánceres de tiroides papilares. Pero también está presente en muchos otros tumores sólidos, incluyendo el de ovario, el de páncreas, el de glándula salivar o el colorrectal.
Praseltinib es un inhibidor selectivo de RET cuyos resultados en diferentes ensayos clínicos han servido para que su uso haya sido aprobado en el tratamiento del CPCNP metastásico positivo con fusión de RET, en el cáncer de tiroides medular avanzado o metastásico RET mutante y en el cáncer de tiroides positivo con la fusión de RET. El estudio de fase I/II ARROW ha demostrado ahora que este tratamiento también es eficaz en otros tipos de tumores sólidos positivos con la fusión RET. La Dra. Elena Garralda, directora de la Unidad de Terapia Molecular del Cáncer (UITM) – CaixaResearch del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), que forma parte del Campus Vall d’Hebron, ha participado en dicho estudio, cuyos resultados han sido publicados en la revista Nature Medicine, y apuntan, una vez más, a la importancia de diseñar estudios basket donde se incluyan los tumores según las características moleculares y no según el tipo de tumor.
Tratamiento independiente del origen del tumor
Los avances que se han dado en los últimos años en la investigación del cáncer han permitido caracterizar esta enfermedad molecularmente de una forma cada vez más precisa. Esto ha servido para entender que los tumores son muy heterogéneos y para explicar por qué algunos tratamientos funcionan mejor en unos pacientes que en otros. También ha valido para el desarrollo de nuevos fármacos con dianas precisas. Todo esto se ha traducido en grandes avances de la medicina personalizada.
En este enfoque nuevo empieza a ser habitual realizar ensayos en los que el origen del tumor no es tan importante como sus características moleculares, agrupando los pacientes en lo que se suele denominar cestas o baskets. El ensayo ARROW responde a este nuevo tipo de estrategia y con él se quería ver si el uso de praseltinib era eficaz en diferentes tumores sólidos con similares características moleculares. Así, se contó con un total de 29 pacientes con 12 diferentes tipos de tumores sólidos positivos a fusión de RET, excluyendo el CPCNP y los de tiroides, para los que este tratamiento ya está aprobado. La mayoría habían recibido previamente terapias sistémicas.
“Las evidencias preclínica y clínica sugieren que las fusiones de RET tienen el potencial para ser dianas de tratamientos dirigidos que mejoren los resultados de los pacientes en los que estén presentes. Es un paso más en el desarrollo de la medicina de precisión y personalizada, en la que las alteraciones moleculares del tumor son fundamentales, independientemente de la histología del tumor”, explica la Dra. Elena Garralda.
Actividad antitumoral duradera y robusta
Los resultados logrados en el ensayo ARROW han demostrado que praseltinib mostraba una actividad antitumoral duradera y robusta con independencia del tipo de tumor o fusión de RET que se producía. Así, se consiguió una tasa de respuesta objetiva del 57% entre todos los tipos de tumor y un beneficio clínico en el 70% de los pacientes. “Estos datos están en consonancia con lo que se pudo ver en pacientes con CPNCP y de tiroides, cuyos resultados habían sido ya comunicados, y que sirvieron para la aprobación del fármaco en esos contextos”, continúa explicando la Dra. Elena Garralda.
También se pudo ver en este ensayo que la mediana de duración de la respuesta fue de 12 meses, la de la supervivencia libre de progresión de 7 meses y la de supervivencia general de 14 meses. “Estos datos validan RET como una diana diagnóstica de tumor con sensibilidad para la inhibición de RET, lo que indica el potencial de praseltinib como una opción de tratamiento bien tolerada con actividad antitumoral rápida, sólida y duradera en pacientes con diversos tumores sólidos positivos para fusión de RET”, finaliza la Dra. Elena Garralda.
Referencia:
Subbiah V, Cassier PA, Siena S, Garralda E, Paz-Ares L, Garrido P, Nadal E, Vuky J, Lopes G, Kalemkerian GP, Bowles DW, Seetharam M, Chang J, Zhang H, Green J, Zalutskaya A, Schuler M, Fan Y & Curigliano G. “Pan-cancer efficacy of pralsetinib in patients with RET fusion–positive solid tumors from the phase 1/2 ARROW trial”. Nat Med 28, 1640–1645 (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-01931-y
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