Repensar los ensayos clínicos en Alzheimer para incluir las formas atípicas de la enfermedad

El trabajo, que ha contado con la participación de diversos centros internacionales, ha sido coordinado por la Dra. Neus Falgàs, investigadora del grupo Enfermedad de Alzheimer y otros trastornos cognitivos del IDIBAPS y miembro de la Unidad de Alzheimer y otros trastornos cognitivos del Clínic y el Dr. Nick Corriveau-Lecavalier, del Servicio de Neurología de la Mayo Clinic. La Dra. Rema Raman,de la University of Southern California, es la autora senior del estudio. Por parte del Clínic-IDIBAPS, también ha participado el Dr. Albert Lladó, jefe de la Unidad de Alzheimer y otros trastornos cognitivos del Clínic e investigador del mismo equipo.

Una enfermedad heterogénea más allá de la pérdida de memoria

La enfermedad de Alzheimer se asocia habitualmente a una pérdida progresiva de memoria, especialmente en personas de edad avanzada. Pero no siempre comienza de esta manera. En algunos casos, sobre todo en personas menores de 65 años, los primeros síntomas pueden afectar a otras funciones cognitivas, como el lenguaje, la visión, la organización del pensamiento o la conducta. Estas formas, denominadas variantes atípicas, suelen evolucionar hacia un deterioro cognitivo más generalizado, que incluye también la memoria.

Estas variantes presentan perfiles clínicos y patrones de afectación cerebral específicos, y pueden tener una evolución más rápida. Además, suelen afectar a personas en edad laboral activa y con hijos en edad formativa, lo que incrementa su impacto social y familiar.

Infrarepresentación en los ensayos clínicos

El artículo destaca que los ensayos clínicos en Alzheimer se han centrado principalmente en la forma típica de la enfermedad, caracterizada por alteraciones de la memoria. En este contexto, los criterios de inclusión habituales —basados en pruebas de memoria, criterios de edad o biomarcadores centrados en determinadas regiones cerebrales— pueden limitar la participación de pacientes con formas atípicas.

Como consecuencia, existe una falta de evidencia sólida sobre la eficacia de los nuevos tratamientos en estos pacientes, incluyendo las terapias modificadoras de la enfermedad dirigidas a proteínas como el amiloide.

Diferencias clínicas y biológicas relevantes

Aunque comparten las características neuropatológicas propias del Alzheimer, las variantes atípicas se diferencian en la manera en que la enfermedad afecta al cerebro. Las alteraciones no se concentran necesariamente en las regiones vinculadas a la memoria, sino en redes cerebrales específicas asociadas al lenguaje, la visión u otras funciones cognitivas.

Estas diferencias tienen implicaciones directas en el diseño de estudios clínicos, tanto en la selección de participantes como en la definición de las variables para medir la evolución de la enfermedad.

Hacia unos ensayos clínicos más adaptados

El trabajo analiza distintos aspectos clave para mejorar el diseño de los ensayos clínicos en Alzheimer.

Por un lado, plantea la necesidad de ampliar los criterios de inclusión para incorporar pacientes más jóvenes y con presentaciones clínicas diversas, más allá de las formas típicas centradas en la memoria. En paralelo, señala que las medidas de evaluación deberían adaptarse a esta heterogeneidad e incluir otros dominios cognitivos relevantes, como el lenguaje, la visión o las funciones ejecutivas.

El artículo también destaca la importancia del uso de biomarcadores, tanto para confirmar el diagnóstico de Alzheimer como para caracterizar con mayor precisión a los participantes en los estudios. Asimismo, se propone avanzar hacia nuevos diseños de ensayo que permitan, según el caso, estudiar conjuntamente diferentes fenotipos o bien centrarse en variantes clínicas específicas.

También destaca el potencial de nuevas herramientas, como las pruebas cognitivas digitales, la inteligencia artificial o los modelos de evaluación remota, que podrían facilitar la recogida de datos y la participación de estos pacientes en la investigación.

Implicaciones para la investigación y la práctica clínica

Según los autores, tener en cuenta las variantes atípicas es relevante tanto para mejorar la evidencia científica disponible como para garantizar una evaluación más precisa de los nuevos tratamientos en todos los pacientes con Alzheimer.

Es necesario adaptar los enfoques actuales a los diferentes perfiles clínicos y biológicos de la enfermedad, con el objetivo de mejorar tanto el diseño de los ensayos clínicos como la interpretación de sus resultados.

Referencia del estudio: Corriveau-Lecavalier N, Falgàs N, Putcha D, et al. Improving the clinical trial landscape for patients with atypical variants of Alzheimer's disease: a call to action. Alzheimer's Dement. 2026;22:e71521. https://doi.org/10.1002/alz.71521

Imagen: Neus Falgàs i Albert Lladó, firmantes del estudio del Clínic-IDIBAPS.