nvestigadores del Instituto de Química Avanzada de Cataluña del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) participan en un trabajo que descifra la estructura tridimensional de unas polimerasas (conjunto de proteínas) que controlan la estabilidad genética de las células. Se trata de las polimerasas trans-lesión o TLS (por sus siglas en inglés), que intervienen en la multiplicación celular, identifican las lesiones y permiten que la duplicación continúe incluso si el ADN está dañado.

El trabajo, que aparece en Nature Communications, está liderado por Alfredo De Biasio, de la Universidad de Leicester (Reino Unido) y de la King Abdullah University of Science and Technology (Arabia Saudi).

Tal como explica Ramon Crehuet, del IQAC-CSIC y uno de los firmantes del trabajo, “cuando una célula se reproduce, la maquinaria de duplicación del ADN tiene que hacer dos cosas: primero, reconocer si el ADN tiene una lesión; segundo, decidir qué hacer. Estas decisiones son clave. Equivocarse e introducir errores genéticos puede llevar a la aparición de enfermedades como el cáncer”. De hecho, se sabe que las mutaciones en las polimerasas TLS están involucradas en algunos cánceres.

Un último recurso para recuperar el ADN

Las polimerasas TLS es uno de los últimos recursos de que dispone la célula para recuperar el ADN dañado, aunque con un riesgo alto de errores. Aunque ya se conocían algunas de las proteínas implicadas, todavía no se había podido resolver su estructura conjunta.

Antes de la intervención de las TLS, en el proceso de multiplicación celular participan otras polimerasas (denominadas de ‘alta fidelidad’) que permiten la copia del ADN con precisión. Pero cuando encuentran una lesión, las polimerasas de ‘alta fidelidad’ interrumpen su actividad. Es entonces cuando intervienen las TLS, que al ser más permisivas pueden atravesar la lesión y seguir con la duplicación celular. Esto garantiza la continuidad de la multiplicación celular a pesar de que el ADN esté dañado, aunque eso conlleva el riesgo de aumentar las mutaciones. Si bien es un mecanismo esencial para la supervivencia celular, dicen los científicos, el TLS puede propiciar la aparición de mutaciones genéticas y la aparición del cáncer.

La estructura obtenida muestra puntos de unión de las polimerasas TLS y, en concreto, una de ellas, la polimerasa kappa, con el ADN y con otra proteína, denominada PCNA. Esta última es “una proteína de soporte que se desliza a lo largo del ADN y marca las zonas dañadas”, explica Ramon Crehuet.

Tanto la polimerasa kappa como la PCNA ya habían sido identificadas, pero nunca hasta ahora se había resuelto su estructura conjunta con el ADN. La estructura, obtenida mediante tecnología de última generación (Cryo-EM y simulaciones computacionales), ayudará a estudiar con mayor detalle este proceso, a entender mejor de qué forma las polimerasas de alta fidelidad son sustituidas por las TLS y qué mutaciones alteran su funcionamiento

Claudia Lancey, Muhammad Tehseen, Souvika Bakshi, Matthew Percival, Masateru Takahashi, Mohamed A. Sobhy, Vlad S. Raducanu, Kerry Blair, Frederick W. Muskett, Timothy J. Ragan, Ramon Crehuet, Samir M. Hamdan & Alfredo De Biasio. Cryo-EM structure of human Pol κ bound to DNA and mono-ubiquitylated PCNA. Nature communications. DOI: 10.1038/s41467-021-26251-6

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