Las infecciones pulmonares persistentes, las heridas crónicas y las infecciones asociadas a hospitalizaciones suelen ser mucho más difíciles de tratar que otros tipos de infecciones bacterianas. Esto se debe a que a menudo están causadas por biofilms, es decir, colonias de microorganismos, principalmente bacterias, que crecen juntos en una matriz que ellos mismos producen y que les protege y aísla del ambiente externo.
Esta matriz extracelular agrava la resistencia a los antibióticos – “una de las mayores amenazas para la salud mundial”, según la Organización Mundial de la Salud-, ya que hace que sea hasta 1000 veces más difícil matar a las bacterias del interior del biofilm. Las infecciones por biofilms son, por tanto, el mecanismo inespecífico más importante de resistencia a los antimicrobianos.
Atacar a estos microorganismos sólo con antibióticos no es suficiente. Se necesitan herramientas que rompan la matriz extracelular para acceder a las bacterias del interior y eliminarlas. Un innovador estudio publicado en la revista científica npj Biofilms and Microbiomes, y liderado por el Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC), lo ha conseguido. Torrents dirige el grupo Infecciones bacterianas: terapias antimicrobianas del IBEC y es profesor asociado de la Universidad de Barcelona. Núria Blanco-Cabra, primera autora del artículo científico, es investigadora postdoctoral en el grupo de Torrents en la UB/IBEC. La investigación se llevó a cabo en colaboración con científicos del CIDETEC (País Vasco).
Combinación de fármacos de triple acción
En este estudio, la bacteria investigada fue Pseudomonas aeruginosa. Este patógeno suele crecer en biofilms en los pulmones de pacientes con fibrosis quística o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), causando infecciones persistentes. “Hicimos cultivos de biofilms in vitro, utilizando una técnica que se asemeja mucho a la forma en que existen y crecen en la naturaleza”, añadió Torrents. En la práctica clínica, estas infecciones suelen tratarse con un antibiótico llamado tobramicina. Sin embargo, su eficacia se ve limitada por su incapacidad para penetrar en el biofilm. Esto se debe a que la tobramicina, que está cargada positivamente, es neutralizada por la matriz extracelular, cargada negativamente.
Teniendo esto en cuenta, los investigadores cargaron el antibiótico en portadores de nanopartículas con carga negativa. Esto tuvo el efecto de neutralizar la carga positiva antes de que el fármaco llegara al biofilm, lo que le permitió romper la matriz extracelular y matar a las bacterias de su interior. Y lo que es más importante, estos portadores -fabricados con nanopartículas de cadena simple a base de dextrano- fueron capaces de transportar hasta el 40% del peso del antibiótico. “Muchos de los nanotransportadores estudiados anteriormente sólo han podido soportar una pequeña carga del compuesto objetivo, lo que ha impedido su uso clínico. Nosotros hemos conseguido superar este obstáculo”, afirma Torrents.
Los nanotransportadores cargados de antibióticos también estaban recubiertos de una enzima llamada DNasa I. Uno de los “pegamentos” que mantiene unidos los biofilms bacterianos es el ADN estructural que se encuentra en la matriz extracelular. La DNasa I es capaz de romper este pegamento, haciendo que la matriz se afloje y permitiendo que el antibiótico penetre aún más en el biofilm. Al observar una serie de imágenes de microscopía a lo largo de un tiempo, los investigadores pudieron comprobar que su agente no sólo había disuelto el ADN estructural de la matriz extracelular, sino que también actuaba sobre las bacterias de su interior y las mataba. Con una sola aplicación, redujeron la biomasa bacteriana a más de la mitad.
Una nueva esperanza para las infecciones “intratables”
En un futuro uso clínico, este agente se administraría en múltiples dosis, como es la práctica habitual con los antibióticos.
El siguiente paso es trabajar en la validación clínica de este sistema. Su comercialización supondría un avance decisivo en el tratamiento de las infecciones por biofilms, cuyo coste económico mundial asciende actualmente a 4.000 millones de dólares al año.
Artículo de referencia:
Núria Blanco-Cabra, Julie Movellan, Marco Marradi, Raquel Gracia, Cristian Salvador, Damien Dupin, Iraida Loinaz & Eduard Torrents. Neutralization of ionic interactions by dextran-based single-chain nanoparticles improves tobramycin diffusion into a mature biofilm. npj Biofilms Microbiomes 8, 52 (2022). https://doi.org/10.1038/s41522-022-00317-9
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