Investigadores del Centro de Regulación Genómica (CRG) han descubierto nuevos determinantes moleculares que son la base de cómo las células pluripotentes, que pueden diferenciarse en cualquier tipo de célula del cuerpo, deciden su destino. La investigación, publicada hoy en la revista Molecular Cell, proporciona nuevos conocimientos sobre el desarrollo temprano del embrión y nuevas pistas para comprender el cáncer. El trabajo ha sido dirigido por el Dr. Sergi Aranda, investigador Ramón y Cajal, y el profesor de investigación ICREA, el Dr. Luciano Di Croce.
Usando células madre embrionarias de ratones, los investigadores encontraron que la enzima timina ADN glicosilasa (TDG, por sus siglás en inglés) es crítica para la diferenciación celular. Observaron que los niveles de TDG fluctúan como parte de la rutina normal de la célula. Cuando la célula se está preparando para dividirse, los niveles de TDG son altos, pero disminuyen una vez que la célula entra en la fase de división.
La alteración temporal de los niveles de TDG también cambió la forma en que las células madre se diferencian o se convierten en diferentes tipos de células. Por ejemplo, las células madre con niveles ajustados de TDG tenían una mayor tendencia a convertirse en células del músculo cardíaco. Esto sugiere que la cantidad inicial de TDG en células pluripotentes puede afectar en qué tipo de células se convierten cuando se diferencian.
Uno de los hallazgos sorprendentes que hicieron los investigadores es que TDG interactúa principalmente con p53, un supresor tumoral bien conocido. El gen p53 es uno de los genes mutados con mayor frecuencia en los cánceres humanos, con alrededor de la mitad de todos los tumores humanos que contienen una mutación o deleción en el gen.
Los investigadores encontraron que TDG funciona facilitando el reclutamiento de cromatina de p53, controlando efectivamente la respuesta transcripcional de p53 de una manera dependiente del ciclo celular. Esta regulación fue fundamental para las decisiones sobre el destino celular durante la diferenciación de la pluripotencia.
El cáncer es una enfermedad común causada por problemas en la toma de decisiones sobre el destino celular. Cuando se interrumpen los procesos que controlan el crecimiento, la diferenciación y la muerte celular, las células pueden proliferar sin control, no diferenciarse en los tipos de células previstas o negarse a morir cuando deberían, todo lo cual contribuye al desarrollo y progresión de la enfermedad.
Si bien se necesita más trabajo para explorar el papel exacto de TDG en el cáncer, el presente estudio podría abrir nuevas vías para investigar los mecanismos moleculares tras el desarrollo del cáncer, lo que eventualmente podría conducir a nuevas estrategias diagnósticas y terapéuticas.
"Creemos que nuestro estudio puede ofrecer nuevos conocimientos sobre cómo las células determinan su destino y cómo los cambios temporales pueden conducir a un comportamiento celular alterado. Estos hallazgos podrían tener implicaciones importantes para la salud humana, especialmente teniendo en cuenta que p53 es el gen mutado más común en el cáncer", dice el Dr. Sergi Aranda.
Imagen: Células madre embrionarias de ratón, utilizadas en el estudio. Crédito: Sergi Aranda/CRG
Estudio de referencia: Aranda S.; Alcaine-Colet A.; Ballaré C.; Blanco E.; Mocavini I.; Sparavier A.; Vizán, P.; Borràs E.; Sabidó E.; Di Croce L. Thymine DNA glycosylase regulates cell cycle-driven p53 transcriptional control in pluripotent cells. Molecular Cell, in press; https://doi.org/10.1016/j.molcel.2023.07.003
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