Investigadores de la Universidad de Oregón y el Instituto Científico San Rafael de Milán han desarrollado una estrategia para mejorar la eficacia de las terapias génicas dirigidas al hígado que muestra resultados prometedores en las pruebas en ratón.

Uno de los principales retos para cualquier terapia génica es conseguir que el tratamiento genético llegue o esté presente en un número suficiente de células diana como para tener un efecto terapéutico. El equipo de investigadores de la Universidad de Oregón dirigido por Markus Grompe ha diseñado un método que favorece la selección de las células del hígado que reciben terapia para la hemofilia B o la fenilcetonuria. Ambas enfermedades tienen un origen genético y se producen por mutaciones en genes que se expresan principalmente en el hígado.

Los investigadores han utilizado una terapia génica basada en vectores lentivirales que integra una copia sana del gen responsable de la enfermedad en las células diana, en este caso las células del hígado. Esta terapia no puede llegar a todas las células hepáticas por lo que los investigadores han creado una ventaja selectiva para las células en las que se integra el material genético de la terapia.

El equipo ha añadido a los componentes de la terapia la información genética para producir un ARN que protege a las células que reciben el tratamiento de la toxicidad generada por dosis elevadas de paracetamol. Concretamente el ARN bloquea a Cypor un cofactor de las enzimas citocromo necesario para el metabolismo del paracetamol.

Los investigadores han evaluado la estrategia en ratones recién nacidos modelo para enfermedades genéticas a los que posteriormente se trataba con una dosis tóxica de paracetamol. Esta dosis, cuyos efectos negativos son temporales, permite seleccionar las células en las que se ha integrado la información genética del vector lentiviral, para las que no hay toxicidad.

La terapia génica basada en la inducción de toxicidad al paracetamol permite seleccionar las células que incorporan la terapia génica para favorecer su proliferación. Imagen: Genotipia.

El equipo ha estimado que las células modificadas reemplazaron hasta un 50% de masa hepática y consiguieron producir los genes de interés a niveles terapéuticos. “Esta terapia génica elimina las células que no tienen un gen terapeutico insertado”, destaca Markus Grompe, profesor de pediatría y genética médica en la Universidad de Oregón y director del trabajo. “Esencialmente estamos envenenando a las células no tratadas con un exceso de paracetamol, un fármaco accesible que es utilizado por millones de personas en todo el mundo”. El investigador destaca que la potencial toxicidad del paracetamol es controlable y no deja daños permanentes. “Tomar paracetamol para corregir una enfermedad genética es como un paseo por el parque en comparación a la intensa quimioterapia y tratamientos de radiación a los que tienen que someterse los pacientes antes de poder recibir un trasplante de médula ósea, por ejemplo” indica Grompe..

La estrategia de los investigadores ofrece diferentes ventajas para el tratamiento de enfermedades genéticas como la fenilcetonuria o la hemofilia B. Por una parte, al utilizar lentivirus, puede dirigirse a células que se dividen de forma activa, lo que resulta ventajoso para tratar enfermedades en tejidos con elevada renovación o enfermedades pediátricas. Por otra parte, la utilización de un método selectivo hace que sea necesaria una menor dosis de terapia, lo que disminuye cualquier posible efecto negativo.

El objetivo final de los investigadores es desarrollar una terapia para diversas enfermedades genéticas humanas. De momento los resultados obtenidos en modelos en ratón son prometedores. El siguiente paso de los investigadores será probar la aproximación en primates no humanos y células humanos.

Referencia: Vonada A, et al. Therapeutic liver repopulation by transient acetaminophen selection of gene-modified hepatocytes. SciTransl Med. 2021. DOI: http://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.abg3047

Fuente: New gene therapy uses Tylenol to combat genetic diseases. https://news.ohsu.edu/2021/06/10/new-gene-therapy-uses-tylenol-to-combat-genetic-diseases

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