La rotación diaria de la Tierra y su viaje anual alrededor del Sol marca el ritmo natural de la vida en el planeta. Los indicadores de salud humana, como la temperatura corporal, la presión arterial y el sueño, así como el comportamiento animal, incluida la búsqueda de alimento, la muda, el apareamiento o la hibernación, están marcados por relojes biológicos innatos que funcionan durante ciclos circadianos (diurno-nocturno, veinticuatro horas) y/o circanuales (cuatro estaciones, doce meses).
Un equipo liderado por el Dr. Manuel Irimia y el Dr. Roderic Guigó en el Centro de Regulación Genómica (CRG) en Barcelona ha publicado una investigación en PLOS Biology que detalla cómo los ciclos circadianos y circanuales influyen en los humanos a nivel molecular. El equipo midió los cambios en la actividad de los genes dentro de las células en diferentes tipos de tejidos.
El estudio se centra en la investigación de la expresión génica, un proceso vital por el cual la información codificada en los genes se utiliza para crear productos útiles como proteínas, que las células, los tejidos y los órganos requieren para mantenerse con vida y funcionar correctamente. Las alteraciones en la expresión génica pueden beneficiar o tener efectos adversos para la salud humana, y la ciencia estudia los factores que regulan el proceso para desarrollar estrategias diagnósticas y terapéuticas efectivas.
El estudio analizó datos de expresión génica de 46 tejidos humanos distintos proporcionados por 932 donantes para el proyecto ‘Genotype-Tissue Expression' (GTEx), un banco de tejidos y base de datos utilizado por la comunidad científica para explorar los efectos de la expresión y variación génica en la salud y la enfermedad humana.
Las mediciones para el proyecto GTEx se toman en el momento en que un donante muere, y se incluyen la hora y la estación del año de cada muerte en los metadatos del proyecto que los autores del estudio usaron para evaluar el impacto de la variación circadiana y circanual en la expresión génica en todo el cuerpo humano. A diferencia de otros estudios que solo pueden inferir el momento de la muerte, los datos de GTEx proporcionan el tiempo exacto, una medida que es importante para la validez de los hallazgos.
El análisis desvela que los tejidos en la cavidad torácica tienen el mayor número de genes diurnos-nocturnos, liderados por el pulmón (17,2% de todos los genes expresados en el tejido) y el ventrículo izquierdo del corazón (19,2%). Esto puede explicarse por las diferencias en la frecuencia cardíaca y los patrones de respiración entre el día y la noche. En contraste, solo 85 genes de las glándulas salivales mostraron variación circadiana (0,63%), seguidos de 92 en el colon transverso (0,67%) y 105 en el testículo (0,66%).
El estudio también examinó la proporción de genes diurnos y nocturnos dentro de cada tejido. Encontraron que la expresión génica del estómago tiene una fuerte preferencia diurna, mientras que la piel que no ha estado expuesta al sol muestra preferencias nocturnas acentuadas. Como era de esperar, la piel expuesta al sol muestra el efecto contrario y tiene una preferencia diurna, que puede deberse a que la luz ultravioleta altera la expresión génica dentro de las células.
Los autores del estudio también crearon una lista de 445 genes con un patrón consistente diurno o nocturno en múltiples tejidos. La lista incluye "genes reloj", conocidos porque desempeñan un papel esencial en el ritmo circadiano y porque controlan cuándo los humanos están despiertos y activos. Los autores encontraron que la variación de expresión de los genes del reloj también se conserva en los babuinos y los ratones, aunque en el caso de los ratones el reloj está invertido, como se esperaba de un animal nocturno.
El estudio amplía la lista de genes que varían durante el ciclo día-noche. Un nuevo ejemplo es THRA, un receptor de la hormona tiroidea que alcanza su punto máximo por la noche en 15 tipos diferentes de tejidos humanos. Otro ejemplo es TRIM22, que alcanza su punto máximo durante el día y que es conocida por activarse en respuesta a las infecciones virales, restringiendo su capacidad de replicación, por ejemplo, inhibiendo la transcripción del VIH-1.
El efecto de la estacionalidad sobre la expresión génica encuentra que la variación de doce meses tiene un tamaño de efecto parecido a la variación de 24 horas. La mayor proporción de genes estacionales se encuentran en los testículos (25,6%), uno de los tejidos con menor proporción de genes día-noche, seguido de múltiples subregiones del cerebro. En contraste, el ventrículo izquierdo del corazón muestra el nivel más bajo de estacionalidad (2,8%).
"En gran medida, la variación día-noche y estacional están desacopladas. Los tejidos cerebrales y gonadales exhiben la mayor estacionalidad, mientras que los de la cavidad torácica muestran una regulación día-noche más fuerte. Esto muestra que no solo los genes, sino también los tejidos, se ven afectados de manera diferente por la variación día-noche y estacional", explica el profesor de investigación ICREA Manuel Irimia, coautor del estudio e investigador del Centro de Regulación Genómica.
La mayoría de los tejidos no muestra ningún sesgo en relación con cambios específicos vinculados a las estaciones del año, excepto los testículos, que mostraron aumentos masivos en la expresión génica durante el otoño y disminuciones en la primavera. El hallazgo podría reflejar cambios estacionales en la función de las gónadas.
Los autores crearon una lista de 1.748 genes con un patrón estacional consistente en múltiples tejidos: 308 en primavera, 361 en verano, 1.072 en otoño y 322 en invierno. Muchos de estos genes están relacionados con la función inmune y su expresión se potencia en otoño e invierno, en consonancia con la estacionalidad de las infecciones virales. Otros genes están vinculados con la actividad de las hormonas en el hipotálamo y las glándulas pituitarias. Por ejemplo, se muestra que los genes de la hormona pituitaria alcanzan su punto máximo durante los meses de verano.
La lista también muestra fluctuaciones estacionales de genes previamente vinculadas a diversos tipos de trastornos. Por ejemplo, la expresión del 'Glioma tumor suppressor candidate region gene 1’ (GLTSCR1) aumenta en otoño en 16 tipos diferentes de tejidos, incluso en el hemisferio cerebral. GLTSCR1 está vinculado con trastornos de discapacidad intelectual.
También se muestra que la expresión de queratina 1 (KRT1) disminuye en invierno en 24 tipos diferentes de tejidos. Las mutaciones en KRT1 en los ratones están vinculadas con la producción de niveles anormales de proteínas que regulan el sistema inmunológico, así como con la pigmentación aberrante en la piel.
Estudios previos han demostrado que los cambios estacionales pueden alterar la disposición estructural de las neuronas y otros tipos de células dentro del sistema nervioso central. El estudio exploró este concepto a nivel de expresión génica, y se encontraron patrones que sugieren que el volumen y la disposición relativa de las células cerebrales, incluidas las neuronas, los astrocitos y los oligodendrocitos, cambian en subregiones particulares del cerebro.
Por ejemplo, la expresión de los astrocitos, células que sostienen las neuronas, aumentan en otoño e invierno y generalmente disminuyen en verano. Futuros estudios podrían evaluar el impacto funcional de este hallazgo y si está relacionado con los patrones estacionales de las enfermedades psiquiátricas y cerebrales.
Finalmente, los autores del estudio compararon su lista de 445 genes diurnos-nocturnos y la lista de 1.748 genes estacionales con una base de datos que incluye genes que sirven como dianas terapéuticas para fármacos que tratan varios tipos de enfermedades. Encontraron que 91 genes diurnos-nocturnos (20%) son dianas para 1.071 fármacos distintos, cada uno de los cuales podría beneficiarse de ser administrado en el momento adecuado del día.
También encontraron que 307 genes estacionales (18%) son dianas para 2.632 fármacos distintos, cada uno de los cuales podría beneficiarse de ser administrado en la estación óptima: verano, otoño, invierno o primavera. Esto incluye 11 fármacos contra el cáncer, por ejemplo, el bortezomib, que se dirige a 16 genes estacionales y el cisplatino, que se dirige a 15. La lista también incluye un fármaco contra el cáncer que sigue en fase de ensayo clínico.
"Estos hallazgos tienen implicaciones para la administración de fármacos que se dirigen a genes específicos en partes específicas del cuerpo. Por ejemplo, cuanto mayor sea la expresión de un gen durante un momento particular del día, mayor dosis se requiere para bloquear su acción. La administración de un fármaco podría programarse para que coincida mejor con el patrón circadiano de la expresión génica. Nuestros hallazgos también podrían tener un impacto en los ensayos clínicos, ya que el efecto de la misma dosis de un fármaco puede cambiar dependiendo de la estación del año", afirma el Dr. Roderic Guigó, coautor del estudio e investigador del Centro de Regulación Genómica.
Imagen: Visión general de los donantes del proyecto GTEx, con la hora y la estación de la muerte registradas cuando se realizan las mediciones. Crédito: Wucher V et al., 2023, PLOS Biology, CC BY 4.0
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