Un consorcio liderado por el Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) ha desarrollado un nuevo enfoque basado en la fotofarmacología, que permite controlar la actividad de los fármacos con luz. Los compuestos, denominados prosthe6, imitan la función de las células fotorreceptoras, que se degeneran en enfermedades que causan ceguera como la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) y la retinitis pigmentaria (RP). Estas moléculas muestran resultados prometedores como candidatos a nuevos fármacos para restaurar la visión en pacientes con enfermedades degenerativas de la retina, sin necesidad de manipulación genética ni dispositivos implantados.
Las enfermedades que causan ceguera debido a la degeneración de los fotorreceptores, como la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) y la retinitis pigmentaria (RP), afectan a 200 millones de personas en todo el mundo y representan las principales causas de discapacidad visual y ceguera. Más allá del impacto personal en la calidad de vida y la independencia, la pérdida de visión supone una carga económica global estimada en más de 400.000 millones de dólares anuales en costes sanitarios y pérdida de productividad.
En muchas de estas condiciones, las células fotorreceptoras —los detectores de luz de la retina— se degeneran progresivamente y mueren. Aunque el resto del circuito neuronal de la retina permanece en gran medida intacto y funcional, ya no recibe las señales de luz necesarias para dirigir el procesamiento visual hacia el cerebro. Este hecho representa una ventana de oportunidad que ha impulsado nuevas vías de investigación para desarrollar tratamientos capaces de restaurar la sensibilidad a la luz en el ojo. Las estrategias actuales incluyen la terapia génica —efectiva solo para un subconjunto muy pequeño de pacientes con mutaciones específicas— y las prótesis electrónicas de retina, que son invasivas, costosas y requieren una formación extensa para su uso efectivo. Más recientemente, la optogenética y los fármacos sensibles a la luz han entrado en ensayos clínicos. A pesar de los resultados de seguridad alentadores en el caso de los fármacos sensibles a la luz, lograr una visión de alta calidad en niveles de iluminación ambiental sigue siendo un gran desafío.
Ahora, un consorcio liderado por el Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) ha dado un gran paso adelante en la búsqueda de tratamientos para restaurar la visión en humanos. Publicada en el Journal of the American Chemical Society (JACS), la investigación presenta una nueva clase de fármacos fotosensibles capaces de restaurar funciones visuales clave en modelos animales de ceguera. Los compuestos pueden asumir el papel funcional de los fotorreceptores inyectándolos en el ojo como se hace con otros fármacos oftálmicos, o incluso administrándolos en forma de colirios. En cualquier caso, no requieren manipulación genética ni dispositivos implantados. Además, los compuestos presentan perfiles de seguridad prometedores que los posicionan como posibles candidatos a fármacos para futuras terapias de restauración de la visión.
“Estas moléculas no curan la ceguera, ya que no abordan la causa de la degeneración de los fotorreceptores. Sin embargo, son sorprendentemente eficaces a la hora de restaurar la visión, y lo hacen mediante un enfoque muy sencillo y potencialmente fácil de usar para los pacientes”, explica Pau Gorostiza, profesor de investigación ICREA en el IBEC, líder del grupo de Nanosondas y Nanoconmutadores, miembro del CIBER-BBN y colíder del estudio.
“Nuestro objetivo era restaurar la visión mediante un mecanismo molecular lo más parecido posible al funcionamiento de una retina sana”, afirma Rosalba Sortino, exdoctoranda de la Universidad de Barcelona y actualmente investigadora posdoctoral en el grupo de Pau Gorostiza en el IBEC y coprimera autora del estudio. “En lugar de sortear el procesamiento visual de la retina, queríamos reactivarlo justo en el mismo punto del circuito retinal donde normalmente actúan los fotorreceptores perdidos”.
El trabajo se cimienta sobre más de una década de investigación y se llevó a cabo en colaboración con el equipo liderado por Pedro de la Villa en la Universidad de Alcalá (UAH), así como con personal investigador del Institut de Química Avanzada de Catalunya (IQAC-CSIC), la Universidad de Barcelona (UB), el Instituto Ramón y Cajal de Investigación en Salud (IRYCIS), la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB) y la Fundación Eduard Soler.
Restauración de la función visual en modelos animales
El enfoque se basa en la fotofarmacología, una técnica que permite controlar de forma reversible la actividad de los fármacos mediante la luz. Este innovador método consiste en modificar la estructura química de los compuestos incorporando un interruptor molecular activado por la luz, lo que permite regular su acción farmacológica. Con este objetivo, el equipo de investigación desarrolló una familia de compuestos llamados prosthe6 que se dirigen a las neuronas bipolares ON y restauraron con éxito los movimientos oculares sacádicos (reflejo optocinético) en larvas cegas de pez cebra, un modelo animal ampliamente utilizado para estudiar la agudeza visual. Pero lo más llamativo es que los investigadores demostraron la recuperación del comportamiento innato de evitación de la luz en modelos murinos de degeneración macular asociada a la edad y de retinitis pigmentaria.
Los ratones sanos prefieren, de manera natura, permanecer en ambientes oscuros e instintivamente evitan las zonas con mucha luz, un comportamiento que depende completamente de un sistema visual funcional. Los ratones ciegos, en cambio, pierden esta preferencia y se mueven indistintamente entre espacios de luz y oscuridad, ya que no pueden percibir la luz. Tras el tratamiento con prosthe6, los ratones ciegos mostraron nuevamente una preferencia clara y espontánea por las zonas oscuras, lo que indica que podían percibir la luz y usar esta información para guiar su comportamiento. Esta recuperación se produjo sin ningún entrenamiento y bajo niveles de luz comparables a los que se encuentran en interiores o en un día nublado, demostrando que el tratamiento restaura la percepción funcional de la luz capaz de impulsar un comportamiento natural y guiado visualmente.
Dos compuestos, prosthe6-12 y la prosthe6-15, mostraron resultados especialmente prometedores. Los comportamientos restaurados se observaron no solo tras la inyección intraocular, sino también tras la administración tópica en forma de colirios.
Actuar en el lugar adecuado de la retina
Los compuestos prosthe6 funcionan actuando sobre un tipo específico de células de la retina llamadas células bipolares ON, que normalmente reciben señales de los fotorreceptores, lascélulas del ojo encargadas de detectar la luz.
«En la visión sana, las células bipolares ON desempeñan un papel clave en la transmisión de información sobre la presencia de luz al resto del circuito visual. En las enfermedades oculares degenerativas, aunque se pierden los fotorreceptores, gran parte de este circuito subyacente permanece intacto, pero inactivo. Esto crea una gran oportunidad terapéutica», explica Pedro de la Villa, colíder del estudio.
Al actuar sobre una proteína (mGlu6) presente en esta parte preservada de la retina, los compuestos prosthe6 pueden asumir la función de los fotorreceptores que se han perdido. Cuando la luz entra en el ojo, estas moléculas responden cambiando de forma, lo que desencadena señales en la retina de un modo muy similar al de la visión natural. De este modo, los fármacos actúan como verdaderas «prótesis moleculares», ayudando al ojo a volver a procesar la luz sin necesidad de implantes ni modificaciones genéticas.
Es importante destacar que estos compuestos están diseñados para funcionar bajo condiciones normales de iluminación y no requieren dispositivos que mejoren la luz como ocurre en el caso de la optogenética. Son moléculas pequeñas y solubles en agua que responden a la luz visible o blanca ordinaria, como la iluminación interior o la luz diurna, sin necesidad de fuentes de luz intensas o especializadas.
De la química fundamental a la ciencia traslacional
El momento en el que se publica este estudio también es relevante, ya que llega poco después de la publicación del primer ensayo clínico en humanos de un fotofármaco para la restauración de la visión (dirigido a una proteína distinta), lo que pone de manifiesto que esta estrategia terapéutica emergente empieza a abrirse camino hacia su aplicación en pacientes.
La tecnología prosthe6 está protegida por una patente y los investigadores están evaluando ahora su seguridad y formulación para prolongar la duración de la rehabilitación visual. El equipo también está trabajando con Eyelumina, una empresa derivada en proceso de constitución, para asegurar inversiones que apoyen el desarrollo traslacional y futuros ensayos clínicos.
«Convertir esto en una terapia es un proceso largo y complejo», afirma Gorostiza. «Pero los resultados muestran que existe una posibilidad realista de restaurar una visión de alta calidad mediante fármacos, de forma no invasiva, reversible y con un mecanismo independiente de la enfermedad retinal o de la mutación genética concreta, lo que permitiría llegar a la mayoría de los pacientes».
En caso de tener éxito en humanos, este enfoque basado en fármacos ofrecería una alternativa ampliamente accesible y asequible a las tecnologías existentes de restauración de la visión, especialmente relevante para pacientes con degeneración avanzada de la retina para los que actualmente no existen tratamientos efectivos.
Artículo de referencia: Rosalba Sortino, Aleix González-Díez, Santiago Milla-Navarro, Joaquín Martínez-Tambella, Víctor Paleo-García, Eric Calatayud, Paula de Saralegui, Ekin Opar, Àlvar Claparols, Josecarlo A. Quintanilla, Xavier Martínez-Soler, Fabio Riefolo, Carlo Matera, Jordi Hernando, Alexandre M. J. Gomila, Gerard Pérez-Batlle, Carles Pereira, Núria Camarero, Carme Serra, Xavier Gómez-Santacana, Amadeu Llebaria, Xavier Rovira, Pedro de la Villa, Pau Gorostiza. Restoration of saccadic eye movements and visually guided behavior in ambient white light with photoswitchable small molecules. Journal of the American Chemical Society (2026). DOI: https://www.doi.org/10.1021/jacs.5c18611
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