Este 29 de febrero se celebra el Día Mundial de las Enfermedades Raras con el objetivo de sensibilizar a la sociedad sobre estas patologías que afectan a menos de cinco personas de cada 10.000. Se estima que existen más de 7.000 enfermedades raras que afectan a más de 300 millones de personas en todo el mundo.
En un estudio internacional liderado por el Dr. César Serrano, jefe del Grupo de Investigación Traslacional en Sarcomas del VHIO y oncólogo médico del Hospital Universitario Vall d’Hebron publicado en la revista científica Nature Medicine, a partir del metaanálisis de cinco ensayos clínicos en pacientes con tumor del estroma gastrointestinal (GIST), un tipo de cáncer raro, proponen optimizar el diseño de ensayos clínicos en tumores poco frecuentes para agilizar el estudio y la aprobación de nuevos fármacos que permitan dar respuesta a los pacientes con estas patologías para los que no existen opciones terapéuticas.
La propuesta consiste en dejar a un lado el uso de los placebos en los ensayos clínicos para comparar la eficacia de tratamientos experimentales y utilizar brazos sintéticos diseñados con datos de ensayos clínicos anteriores con el objetivo de facilitar la investigación clínica de nuevas terapias en estos tumores.
Existen 198 tipos de tumores considerados raros o poco frecuentes. Aunque individualmente sean poco comunes, en conjunto representan una cuarta parte de los casos de cáncer. Estudios poblacionales demuestran que los pacientes con tumores poco frecuentes tienen una peor supervivencia que aquellos diagnosticados con cánceres más comunes.
¿Qué retos plantea el diseño de un ensayo clínico en tumores poco frecuentes?
“Aunque existen diversos factores que explican el mal pronóstico y las bajas tasas de supervivencia en pacientes con tumores poco frecuentes, el más destacado es probablemente que no contamos con fármacos específicos para tratar estos tumores” afirma el Dr. César Serrano. “El diseño de los ensayos clínicos convencionales suelen exigir un gran número de participantes para alcanzar resultados concluyentes, lo que plantea un desafío para los cánceres raros”.
Otro de los retos que plantea el diseño actual de los ensayos clínicos es la comparación entre fármacos. Para aprobar un nuevo fármaco o combinación, las agencias regulatorias exigen que el fármaco experimental se compare con la mejor opción posible, habitualmente el estándar de tratamiento para ese tipo de cáncer o subgrupo de pacientes.
De nuevo, en el caso de los tumores raros, no existen opciones aprobadas para tratar a estos pacientes con tumores poco frecuentes y se comparan con placebo.
En un ensayo clínico que compara un fármaco experimental con placebo, aproximadamente la mitad de los pacientes de forma aleatoria reciben la nueva opción de tratamiento mientras que el resto recibe un tratamiento inocuo pero inactivo, el placebo. “Los pacientes con cáncer participan en los ensayos clínicos siempre con la esperanza de que el tratamiento pueda llegar a ser eficaz, pero el uso de placebos supone una angustia para los pacientes, junto con el debate ético que esto puede suscitar” dice el Dr. Serrano.
En el metaanálisis que publica la revista Nature Medicine se han estudiado los grupos placebos de cinco ensayos clínicos de fase III llevados a cabo en pacientes con GIST, un tipo de tumor poco frecuente que pertenece a la familia de los sarcomas. “Por ejemplo, en el ensayo INVICTUS, en un tercio de los pacientes que inicialmente fueron tratados con placebo, la enfermedad progresó de tal manera que no llegaron a tratarse con el tratamiento experimental. Y había estudios previos señalando que podía llegar a ser bastante activo en estos pacientes”.
“Estos desenlaces, sumados al hecho de que hemos observado que la historia natural de la enfermedad en estos pacientes no varía, nos llevan a pensar que es necesario un cambio de paradigma en el diseño de los ensayos clínicos en tumores raros. Abogamos por poner realmente al paciente en el centro y modificar la rigidez de los ensayos actuales, que están pensados únicamente para tumores frecuentes, en donde el número de pacientes sí que es suficiente como para comparar opciones de tratamiento eficaces y evitar el uso del placebo”.
Cambio de paradigma
El cambio de paradigma que proponen los autores del estudio es abandonar el diseño de ensayo clínico, que compara el tratamiento experimental con placebo cuando no hay otra opción terapéutica mejor, y generar brazos comparadores artificiales a través de los datos de pacientes de ensayos previos o recopilando información sistemática de pacientes del mundo real (Real World Data).
“En el caso de GIST hemos observado que en los cinco ensayos clínicos pivotales de fase III realizados entre 2003 y 2020 la historia natural de la enfermedad casi no varía” explica el Dr. César Serrano “por lo que estos datos podrían servirnos para comparar el tratamiento experimental que recibirían todos los pacientes incluidos en el ensayo. No sólo dejaríamos atrás el debate ético que supone tratar con placebo a pacientes que podrían tener una opción terapéutica experimental, sino que se necesitarían menos pacientes para estudiar la eficacia antitumoral, una de las mayores dificultades en los ensayos de tumores poco frecuentes”.
Industria farmacéutica, agencias regulatorias y centros de investigación
“Este cambio de paradigma en el diseño de los ensayos clínicos de tumores poco frecuentes es un reto que debemos abordar todos desde las compañías farmacéuticas, las agencias regulatorias y los propios investigadores, en beneficio de los pacientes afectos con este tipo de patología para los que actualmente hay pocas opciones terapéuticas” concluye el Dr. César Serrano.
Este estudio se ha realizado en colaboración con Life Raft Group (LRG) la mayor asociación de pacientes de GIST del mundo, ubicada en Estados Unidos y cuya misión es mejorar la supervivencia y la calidad de vida de las personas que viven con GIST a través de investigación, educación y empoderamiento impulsados por los pacientes, y esfuerzos de promoción global.
Referencia: César Serrano, Sara Rothschild, Guillermo Villacampa , Michael C. Heinrich, Suzanne George, Jean-Yves Blay, Jason K. Sicklick, Gary K. Schwartz, Sameer Rastogi, Robin L. Jones, Piotr Rutkowski, Neeta Somaiah, Víctor Navarro, Denisse Evans & Jonathan C. Trent. Rethinking placebos: embracing synthetic control arms in clinical trials for rare tumors. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02578-z. https://www.nature.com/articles/s41591-023-02578-z
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