Un equipo científico del Centro de Regulación Genómica (CRG), en Barcelona, y del Centro Max Delbrück de Medicina Molecular de la Asociación Helmholtz, en Berlín, revelan cómo las células aceleran cambios en su identidad, un proceso conocido como conversión del destino celular.
El estudio, publicado hoy en la revista eLife, tiene implicaciones para la investigación del cáncer, ya que la enfermedad a menudo surge a causa de errores en las decisiones sobre el destino celular. El estudio podría eventualmente conducir a nuevos métodos para acelerar o manipular los mecanismos moleculares involucrados en la formación del cáncer.
El protagonista central del estudio es C/EBPα (CCAAT/enhancer-binding protein alpha), una proteína que orquesta la conversión de linfocitos B, un tipo de célula inmune, en macrófagos, otro tipo de célula inmunitaria. C/EBPα es un factor de transcripción, un tipo de proteína que se une a las secuencias de ADN en las regiones reguladoras de los genes para influir en la tasa de transcripción, el primer paso que conduce a la activación o al silenciamiento de la expresión génica. Los factores de transcripción juegan un papel vital en la transformación de un tipo celular a otro durante la diferenciación y el desarrollo, así como en el crecimiento y función de las células.
A C/EBPα la modifican enzimas como, por ejemplo, mediante la adición de un grupo metilo a uno de sus aminoácidos constituyentes. Estas modificaciones pueden tener efectos importantes en las interacciones de la proteína. Los autores del estudio encontraron que cuando un residuo de arginina específico de C/EBPα se deja sin metilar, esto acelera en gran medida el proceso de conversión de linfocitos B en macrófagos.
Según el estudio, la metilación de este residuo específico de arginina está mediada por la enzima Carm1. Estudios anteriores han demostrado que los ratones deficientes en Carm1 son resistentes a la inducción de la leucemia mieloide aguda. Los mecanismos que han descubierto en el presente estudio pueden explicar por qué: la versión no metilada de C/EBPα induce la diferenciación de macrófagos con más fuerza, en comparación con su contraparte metilada. Como los macrófagos son un tipo de célula que no se divide, esto podría prevenir la formación de células cancerosas.
El Dr. Thomas Graf, coautor principal del estudio e investigador del Centro de Regulación Genómica, afirma: “Al comprender cómo se puede acelerar o dirigir la conversión del destino celular, descubrimos nuevas pistas para la investigación del cáncer. Por ejemplo, centrarse en el equilibrio entre las formas metiladas y no metiladas de C/EBPα puede ayudarnos a comprender cómo se diferencian las células inmunes y, finalmente, conducirnos a nuevas ideas para tratar ciertas formas de leucemia”.
El equipo científico hizo el descubrimiento mientras buscaban mutantes de C/EBPα que afectan a la eficiencia de la conversión del destino celular utilizando modelos humanos y de ratón. La ubicación del aminoácido crítico dentro de C/EBPα se encontró cuando los autores probaron una forma mutante llamada C/EBPαR35A. Este mutante aceleró drásticamente la velocidad a la que las células B podían convertirse en macrófagos.
Para inducir una conversión celular, C/EBPα interactúa con otro factor de transcripción llamado PU.1, que en sí mismo es esencial para el desarrollo de las células inmunes y ya se expresa en las células B. C/EBPαR35A tenía una afinidad de interacción mucho mayor con PU.1, lo que aumentaba la velocidad con la que la combinación de las dos proteínas silenciaba los genes asociados con las células B y activaba los genes asociados con los macrófagos.
La metilación de C/EBPα es un ejemplo de un mecanismo epigenético. Son mecanismos que modifican la forma de leer el genoma, el manual de instrucciones dentro de cada célula del cuerpo humano. "Los fármacos que actúan sobre los mecanismos epigenéticos, como se describe en el presente estudio, pueden alterar la función de los factores de transcripción y corregir las células que se desviaron, como se ve en el cáncer y la leucemia", dice el Dr. Achim Leutz, coautor principal del estudio e investigador del Centro Max Delbrück.
“En este mecanismo nuevo, PU.1 es activado por C/EBPα para que pase de ser un regulador de células B a un regulador de macrófagos, un elegante mecanismo de 'encendido y apagado' que asegura la formación fiel de un tipo de célula madura, evitando la formación de células confusas que a menudo se observan en los cánceres de la sangre. Esto allana el camino para encontrar fármacos que se dirijan a este mecanismo y corregir dichos defectos”, añade el Dr. Leutz.
Según los autores del estudio, queda mucho por saber sobre lo que determina la velocidad y la direccionalidad de las decisiones sobre el destino de las células. El trabajo sugiere que los dos procesos son las dos caras de la misma moneda. Por ejemplo, ¿cómo se transforman secuencialmente las células madre en los diferentes tipos de células del cuerpo? Comprender mejor cómo las células cambian su identidad y cómo manipular el proceso podría tener aplicaciones desde la medicina regenerativa hasta la mejora de la eficacia de los medicamentos contra el cáncer.
La investigación fue dirigida por una colaboración conjunta entre el Centro de Regulación Genómica, en Barcelona, el Centro Max Delbrück de Medicina Molecular, en Berlín, y la Universidad de Pensilvania, en Filadelfia. El estudio ha sido financiado por el Ministerio de Economía, Industria y Competitividad español, la Agencia de Gestión de Ayudas Universitarias y de Investigación en Catalunya, el Consejo Europeo de Investigación, fondos del Centro Max Delbrück y el Instituto Nacional de Salud (NIH) de los Estados Unidos.
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