Un paso adelante en la optimización de fármacos para la inmunoterapia del cáncer es el nuevo logro del grupo del CiQUS de la USC que dirige el profesor Eddy Sotelo. En colaboración con la Universidad de Upsala y la compañía farmacéutica Sosei Heptares, el artículo, recientemente publicado en la revista Angewandte Chemie, describe nuevos avances en el diseño y optimización de fármacos para la terapia del cáncer. Diseñar medicamentos más selectivos, eficaces y seguros es el objetivo alcanzado gracias a la utilización sinérgica de metodologías avanzadas, permitiendo así validar el modo de unión de una nueva generación de fármacos que están actualmente en estudios clínicos.
Se trata de un trabajo de colaboración enmarcado en el proyecto europeo ERNEST (https://ernest-gpcr.eu) dedicado a “descifrar las bases moleculares que rigen la señalización de los receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) en diversas patologías”, explica el Prof Sotelo.
Búsqueda de fármacos para los receptores de adenosina
La adenosina es un potente inmunosupresor muy abundante en el microambiente tumoral. Muchos tumores consiguen escapar de la vigilancia del sistema inmunitario mediante la activación de los receptores A2A y A2B de adenosina. Asimismo, el tumor aprovecha esta activación para expandirse y metastatizar. “Por este motivo, el uso de fármacos capaces de bloquear dichos receptores permite tanto la reactivación del sistema inmunitario como la disminución de la división y metástasis de las células tumorales, incrementando la eficacia de los tratamientos”, argumenta el investigador principal del CiQUS.
Este trabajo supone un salto cualitativo en el proyecto del grupo del CiQUS dirigido al desarrollo de fármacos basados en moléculas pequeñas como alternativa al uso de anticuerpos monoclonales en el contexto de la inmunoterapia del cáncer. El uso combinado de métodos computacionales, metodologías sintéticas y la tecnología de cristalización de proteínas patentada por la compañía Sosei Hepatares permitió diseñar y sintetizar nuevos fármacos, cuyos complejos fármaco-receptor fueron caracterizados mediante cristalografía de rayos x. La disponibilidad de co-cristales de fármacos con sus receptores moleculares es clave para el desarrollo racional de fármacos.
Nuevas y avanzadas metodologías
La cristalización de receptores acoplados a proteínas G (GPCRS) y la caracterización estructural de los complejos fármaco-receptor de esta familia de proteínas constituye un reto para la comunidad científica. La tendencia de los GPCRs a formar agregados, sin relevancia funcional, dificulta el diseño racional de fármacos. Existe, por tanto, una gran demanda de metodologías innovadoras que faciliten el desarrollo de fármacos capaces de interactuar con regiones específicas de la diana terapéutica. “La utilización sinérgica de esas metodologías en este trabajo permitió validar de forma inequívoca el modo de unión de una familia de compuestos que han inspirado el desarrollo de una nueva generación de fármacos que están actualmente en estudios clínicos para el tratamiento del cáncer”, concluye Eddy Sotelo.
Referencia bibliográfica:
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202003788
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