Todos los animales hemos evolucionado gracias a que hace cientos de millones de años determinados virus infectaron organismos primitivos. El material genético viral se integró en el genoma de los primeros seres pluricelulares y hoy sigue en nuestro ADN. Investigadores del CNIO describen ahora en la revista Science Advances por primera vez el papel que estos virus juegan en un proceso absolutamente clave de nuestro desarrollo, que ocurre pocas horas tras la fecundación: el paso a la pluripotencia, cuando el ovocito pasa de tener dos a cuatro células.
Antes de ese paso cada una de las dos células del embrión es totipotente, es decir, podría desarrollarse en un organismo independiente; las cuatro células de la fase siguiente no son totipotentes, pero sí pluripotentes, porque pueden diferenciarse en células de cualquier tejido especializado del cuerpo.
Para Sergio de la Rosa y Nabil Djouder, primer firmante y autor senior respectivamente, el hallazgo es relevante para el área de la medicina regenerativa y en la creación de embriones artificiales, porque abre una nueva vía para generar líneas celulares estables en las fases de totipotencia. Djouder dirige el Grupo de Factores de Crecimiento, Nutrientes y Cáncer del CNIO.
Somos un 8% retrovirus
El material genético de los hoy llamados ‘retrovirus endógenos’ se integró en el genoma de los seres posiblemente protagonistas de la explosión Cámbrica, una época hace más de 500 millones de años en que los mares del planeta vivieron un boom de biodiversidad. A lo largo de la última década se ha descubierto que las secuencias genéticas procedentes de esos virus constituyen al menos el 8-10% del genoma humano.
“Hasta hace poco, esos restos virales se consideraban ‘DNA basura’, material genético inservible o incluso perjudicial”, explica De la Rosa. “Intuitivamente se pensaba que tener virus en el genoma no podía ser bueno. Pero en los últimos años nos estamos dando cuenta de que estos retrovirus, que han co-evolucionado con nosotros a lo largo de millones de años, cumplen funciones importantes, como regular otros genes. Es un campo de investigación muy activo”.
El paso de totipotencia a pluripotencia, cuestión de ritmo
La investigación que ahora se publica en Science Advances demuestra que el retrovirus endógeno MERVL marca el ritmo en el desarrollo del embrión, concretamente durante el paso específico de la transición de totipotencia a pluripotencia, y explica el mecanismo por el que esto sucede.
“Es un papel completamente nuevo para los retrovirus endógenos”, señala Djouder. “Descubrimos un nuevo mecanismo que explica cómo un retrovirus endógeno controla los factores de pluripotencia de manera directa”.
Este nuevo mecanismo de acción implica a URI, un gen que investiga a fondo el grupo de Djouder. Hace años descubrieron que si se elimina URI en animales de laboratorio los embriones ni siquiera llegan a desarrollarse. De la Rosa quiso saber por qué, y fue así como descubrió su relación con el retrovirus MERVL.
Una transición suave
Sus resultados muestran que una de las funciones de URI es hacer posible la acción de moléculas esenciales para adquirir pluripotencia; si URI no actúa, tampoco lo hacen los factores de pluripotencia y la célula queda en un estado de totipotencia. Y resulta que es una proteína del retrovirus endógeno, MERVL-gag, la que a su vez modula la acción de URI.
Los investigadores encuentran que, durante la fase de totipotencia, cuando solo hay dos células en el ovocito, la expresión de la proteína vírica MERVL-gag es alta; esta proteína se une a URI y le impide actuar. Pero poco a poco los niveles cambian, de manera que bajan los de proteína vírica MERVL-gag y URI puede entrar en acción: aparece la pluripotencia.
Como explica De la Rosa, “Es una transición suave, cuando tienes una expresión alta de proteína vírica, tienes menos factores de pluripotencia; cuando decrece la expresión de ERV dejas que URI estabilice a esos factores”.
Coevolución simbiótica
“Nuestros hallazgos revelan la coevolución simbiótica de los retrovirus endógenos con sus células huésped, para garantizar la progresión fluida y oportuna del desarrollo embrionario temprano”, escriben los autores en Science Advances.
En otras palabras, la relación a tres bandas entre la proteína vírica, URI y los factores de pluripotencia está modulada de manera muy fina, “para dar tiempo suficiente al embrión para ajustarse y coordinar la transición suave de la totipotencia a la pluripotencia, y la especificación del linaje celular durante el desarrollo embrionario”, concluye Djouder.
Imagen: Nabil Djouder, Jefe del Grupo de Factores de Crecimiento, Nutrientes y Cáncer del CNIO. Crédito: Antonio Tabernero. CNIO.
Artículo de referencia
Sergio de la Rosa, María del Mar Rigual, Pierfrancesco Vargiu, Sagrario Ortega y Nabil Djouder, “Endogenous retroviruses shape pluripotency specification in mouse embryos”. Science Advances, 2024
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