Muchas de las enfermedades genéticas conocidas se producen por mutaciones de cambio de aminoácido en genes que codifican proteínas. La estructura de una proteína, cómo se pliega y organiza, depende de la secuencia de aminoácidos que la conforman. Así, cuando un aminoácido es sustituido por otro por efecto de una mutación, la estructura de la proteína puede verse afectada y esto puede derivar en un mal funcionamiento o su agregación. O puede no sufrir ningún cambio en absoluto.
Conocer el impacto de un cambio de aminoácido tiene importancia a nivel clínico, ya que puede facilitar la interpretación de resultados genéticos. Sin embargo, de los más de 4 millones de variantes de cambio de aminoácido detectadas hasta la fecha, solo se ha clasificado una pequeña proporción. El impacto de la mayoría se desconoce. Esta situación podría cambiar gracias a una nueva herramienta de inteligencia artificial, denominada AlphaMissense.
Clasificando los cambios de aminoácido por su efecto
Para el diseño de AlphaMissense los investigadores han combinado diferentes estrategias bioinformáticas, entre ellas la conocida herramienta AlphaFold2, que predice la estructura de las proteínas a partir de su secuencia de aminoácidos.
AlphaMissense no predice el efecto de cada cambio de aminoácido sobre la estructura o función de la proteína. Proporciona valores de patogenicidad que reflejan la probabilidad de cada cambio de aminoácido del genoma a causar enfermedad.
Los desarrolladores de AlphaMissense han utilizado esta herramienta para analizar más de 216 millones de posibles cambios de aminoácidos en el conjunto de los genes codificantes de proteínas del genoma humano. A partir de los resultados, los investigadores han clasificado un 32% de las variantes de cambio de aminoácido como posiblemente patogénicas y un 57% de las variantes como benignas, con lo que estiman un 90% de precisión.
Futuras aplicaciones en clínica
Desde su desarrollo, hace apenas 3 años, AlphaFold2 ha revolucionado el campo de la biología molecular. Hace apenas unos meses, el número de predicciones de estructuras de proteínas alcanzó los 200 millones. Y sus desarrolladores John Jumper y Demis Hassabishan recibido recientemente el Premio Lasker de Investigación Médica Básica.
AlphaMissense ofrece gran potencial para la investigación biomédica y la práctica clínica. En primer lugar puede contribuir a interpretar los efectos de la variación genética en la función de las proteínas. Además, puede contribuir a identificar mutaciones patogénicas, así como genes cuya relación con enfermedades todavía se desconoce.
De momento, las predicciones de AlphaMissense para todas las sustituciones de aminoácidos del conjunto de proteínas humanas están disponibles para la comunidad científica.
Amparo Tolosa, Genotipia
Imagen: La estructura de una proteína, cómo se pliega y organiza, depende de la secuencia de aminoácidos que la conforman. Imagen: canva.
Artículo científico: Cheng J, et al. Accurate proteome-wide missense variant effect prediction with AlphaMissense. Science. 2023 Sep 22;381(6664):eadg7492. doi: http://dx.doi.org/10.1126/science.adg7492.
Otras fuentes: AlphaFold—for predicting protein structures. https://laskerfoundation.org/winners/alphafold-a-technology-for-predicting-protein-structures/
AlphaFold. https://www.deepmind.com/research/highlighted-research/alphafold
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