Un equipo de investigadores de la Universidad de Bristol, en Reino Unido, ha desarrollado una terapia génica con potencial para el tratamiento de pacientes con síndrome nefrótico con mutaciones en NPHS2. La terapia, que reemplaza la versión no funcional del gen, podría servir para tratar un gran número de pacientes que no responden a los tratamientos convencionales.
El síndrome nefrótico es un trastorno que afecta a la capacidad de los glomérulos renales para filtrar las sustancias de la sangre. Estas estructuras se encargan de retener las proteínas plasmáticas en el interior del flujo sanguíneo y dejar pasar otras sustancias que deben ser excretadas con la orina. En los pacientes con síndrome nefrótico, los glomérulos no son capaces de retener las proteínas en la sangre, por lo que son filtradas hacia el sistema excretor y provocan daños renales a su paso.
Por lo general, los primeros síntomas del síndrome nefrótico (hinchazón en tobillos, rodillas y ojos por la acumulación de edema) son fácilmente tratables a base de fármacos esteroideos. No obstante, algunos pacientes (alrededor del 10% de los pacientes pediátricos) no responden correctamente al tratamiento habitual, lo que se traduce en un mayor riesgo de infecciones y coágulos sanguíneos, así como daños en los riñones que pueden llevar al fallo renal. En muchos de estos pacientes que no responden a los tratamientos habituales, la causa del síndrome nefrótico es la falta de función del gen NPHS2.
Con el objetivo de mejorar las opciones terapéuticas para los pacientes con mutaciones en NPHS2, el equipo de investigadores ha diseñado una terapia génica para reemplazar la versión alterada del gen por una versión funcional. Los primeros resultados obtenidos tras el tratamiento de modelos celulares con esta nueva terapia han sido publicados recientemente en Science Translational Medicine.
Efectos beneficiosos en modelos celulares y animales
La nueva terapia génica está basada en la introducción de virus adeno-asociados (VAA), que contienen una copia funcional del gen NPHS2. Este gen, ubicado en el cromosoma 1 humano, contiene la información para sintetizar la podocina, una proteína esencial para el correcto funcionamiento de los podocitos renales y, por ende, también de los glomérulos renales.
En su trabajo, los autores probaron su terapia génica en modelos de podocitos humanos con alteraciones en la producción de podocina debidas a mutaciones en NPHS2. Los resultados demostraron que la administración del tratamiento y el consiguiente reemplazo del gen mutado por una versión sana rescataban la función normal de los podocitos humanos modelo.
En un siguiente paso del estudio, el equipo probó la terapia génica en modelos murinos con síndrome nefrótico. Los autores observaron que la administración del tratamiento mejoraba significativamente los síntomas de enfermedad renal en los ratones tratados. Concretamente, el equipo observó una disminución de los niveles de albúmina, creatinina, urea y colesterol en sangre y un aumento en la supervivencia a largo plazo de los ratones, así como cambios histológicos en sus podocitos
Un futuro esperanzador para los pacientes con mutaciones en NPHS2
Este nuevo estudio demuestra el potencial de la sustitución de NPHS2 como tratamiento del síndrome nefrótico en pacientes con mutaciones en dicho gen. Futuras investigaciones servirán para evaluar los efectos y beneficios de este tratamiento antes de su utilización en la práctica clínica habitual
“Esperamos que este tratamiento pueda ser curativo”, explica el Dr. Moin Saleem, autor del estudio e investigador en la Facultad de Medicina de la Universidad de Bristol. “Se conservan los mismos podocitos de por vida, por lo que sí podemos modificar su expresión genética justo al comienzo de la enfermedad, deberíamos poder evitar que esta progrese”, añade.
Rubén Megía González, Genotipia
Imagen: Los glomérulos del riñón son unas estructuras que filtrar las sustancias de la sangre. Imagen de un glomérulo: Science Photo Library, vía Canva.
Artículo Original: Ding WY, et al. Adeno-associated virus gene therapy prevents progression of kidney disease in genetic models of nephrotic syndrome. Sci Transl Med. 2023 Aug 9;15(708):eabc8226. doi: 10.1126/scitranslmed.abc8226.
Fuente: Gene therapy hope for children with kidney disease. University of Bristol. https://www.bristol.ac.uk/wolfson-bioimaging/news/2023/gene-therapy-hope-for-children-with-kidney-disease.html
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