Las personas con síndrome de Down, o trisomía 21, una condición genética causada por una copia adicional del cromosoma humano 21, experimentaron un notable aumento en la esperanza de vida durante el siglo XX. A principios de 1900, menos del 20% de los recién nacidos con síndrome de Down sobrevivían más allá de los 5 años. En la actualidad, en Estados Unidos, más del 90% de los bebés con esta condición viven más allá de los 10 años y tienen una esperanza de vida cercana a los 60 años. Este aumento probablemente fue impulsado por una mayor inclusión en la sociedad en general, el cese de la institucionalización en instalaciones psiquiátricas y una mejor atención médica.
A pesar de estos avances, las personas con trisomía 21 experimentan un mayor riesgo de muchas condiciones concurrentes, como defectos cardíacos congénitos, enfermedades autoinmunes, trastornos del espectro autista y la enfermedad de Alzheimer. Por otro lado, las personas con síndrome de Down tienden a tener niveles más bajos de hipertensión y ciertos tipos de cáncer.
Comprender cómo un cromosoma 21 adicional causa estos riesgos y resistencias podría mejorar la comprensión colectiva de condiciones médicas importantes que también afectan a la población general. Por ejemplo, el mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer entre los adultos con síndrome de Down puede explicarse en parte por la presencia de un gen en el cromosoma 21 que lleva a una producción excesiva de las proteínas beta-amiloide y placas características de la enfermedad de Alzheimer.
En nuestra investigación recién publicada, mi equipo de investigación y yo descubrimos que los genes involucrados en el control del sistema inmunitario son fundamentales para el desarrollo de múltiples características distintivas del síndrome de Down. Nuestros hallazgos contribuyen a la creciente investigación sobre el importante papel del sistema inmunitario en la aparición y gravedad de algunos de los efectos negativos para la salud de la trisomía 21, respaldando la idea de que restaurar el equilibrio inmunológico podría ayudar a mejorar la calidad de vida de las personas con esta condición.
Cuando demasiado de algo bueno es malo
Los genes que identificamos, que codifican lo que se conocen como receptores de interferón, son una parte importante de la defensa antiviral del sistema inmunológico. Estos genes permiten que nuestras células reconozcan un conjunto de proteínas llamadas interferones, que producen las células infectadas por virus para alertar a las células aún no infectadas que las rodean de la presencia de un virus durante una infección.
Si bien los interferones desencadenan una respuesta inmune beneficiosa contra las infecciones virales, una hiperactividad crónica de los interferones podría tener efectos perjudiciales. Se sabe que un exceso de señalización de interferones es perjudicial en condiciones médicas como el lupus eritematoso sistémico, un grupo de trastornos genéticos conocidos como interferonopatías y la COVID-19 grave.
Es importante destacar que cuatro de los seis genes que codifican los receptores de interferón en humanos se encuentran en el cromosoma 21. La mayoría de las personas tienen solo dos copias de cada cromosoma y, por lo tanto, tendrían solo dos copias de estos genes. Debido a que las personas con síndrome de Down tienen tres copias del cromosoma 21, también tienen tres copias de los genes receptores de interferón en él. Esto contribuye a la sobreproducción de receptores de interferón observada en aquellos con síndrome de Down.
Nuestro equipo quería saber si esta copia adicional de los genes receptores de interferón, en comparación con los aproximadamente 200 otros genes ubicados en el cromosoma 21, contribuye a las características del síndrome de Down. Para ello, utilizamos un modelo de ratón con síndrome de Down. En este modelo de ratón, se triplica una gran región de su genoma que es equivalente a una gran parte del cromosoma 21 humano para reproducir muchas de las características del síndrome de Down.
Utilizando la tecnología de edición de genes CRISPR, redujimos el número de genes receptores de interferón de tres a los dos típicos, dejando intactos todos los demás genes triplicados. Descubrimos que corregir el número de genes receptores de interferón redujo significativamente los patrones anormales de expresión génica en múltiples tipos de tejidos, tanto durante el desarrollo embrionario como en ratones adultos. Estos ratones también mostraron respuestas inmunes más reguladas, desarrollo cardíaco normal, retrasos en el desarrollo reducidos, un mejor rendimiento en tareas de memoria y aprendizaje, e incluso una morfología craneal y facial más típica.
En general, nuestros hallazgos sugieren que la triplicación de los genes receptores de interferón puede ser la causa de varias características clave del síndrome de Down.
Implicaciones terapéuticas y direcciones futuras
Nuestra investigación indica que muchos, aunque no todos, los aspectos del síndrome de Down podrían estar asociados con la hiperactividad de la respuesta de interferón del sistema inmunitario. Además, respalda la posibilidad de utilizar fármacos que atenúen esta respuesta para tratar algunos de los efectos negativos para la salud de la trisomía 21.
En la actualidad nuestro equipo está liderando dos ensayos clínicos para probar la seguridad y eficacia de un fármaco de este tipo, el tofacitinib (Xeljanz). Este fármaco pertenece a una clase de fármacos conocidos como inhibidores de JAK que se utilizan para tratar condiciones autoinflamatorias. Un ensayo se centra en las enfermedades cutáneas autoinmunes más comunes en el síndrome de Down. El segundo ensayo se centra en el trastorno de regresión del síndrome de Down, o DSRD, una condición neurológica rara pero devastadora que puede provocar pérdida del habla, trastornos del sueño, dificultad para moverse y alucinaciones. Existen evidencias que sugieren que un subconjunto de casos de DSRD puede ser causado por una disfunción inmunológica que afecta al cerebro.
Nuestros hallazgos también respaldan una mayor investigación sobre los efectos de la hiperactividad de los interferones en el desarrollo fetal de manera más general. Dos de las características clave del síndrome de Down que encontramos afectadas por la triplicación de los receptores de interferón, la enfermedad cardíaca congénita y la forma del cráneo y la cara, se desarrollan en el útero.
Aunque nuestra investigación muestra promesas en cuanto al potencial de los inhibidores de JAK y otros fármacos que modulan el sistema inmunitario para mejorar los resultados de salud en el síndrome de Down, se necesita más investigación en personas para determinar su seguridad y eficacia.
Imagen: El síndrome de Down también es conocido como trisomía debido a que aquellos con la condición tienen tres copias del cromosoma 21. Imagen: canva.
Joaquin Espinosa, Professor of Pharmacology, University of Colorado Anschutz Medical Campus
Artículo republicado desde The Conversation bajo una licencia Creative Commons. Traducido con permiso del autor. Lee el artículo original.
Referencia científica: Waugh, K.A., Minter, R., Baxter, J. et al. Triplication of the interferon receptor locus contributes to hallmarks of Down syndrome in a mouse model. Nat Genet 55, 1034–1047 (2023). https://doi.org/10.1038/s41588-023-01399-7
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